La darbepoetina alfa, una varietà di eritropoietina ricombinante ha un ruolo nella terapia dell'anemia dei pazienti diabetici con insufficienza renale cronica non sottoposti ad emodialisi?

L’eritropoietina umana ricombinante, o le sue diverse varianti note anche come agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA, Erythropoiesis Stimultating Agents), sono attualmente in uso clinico. L’uso degli ESA è molto frequente nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, e le dosi di ESA somministrate nel tempo al pari dei livelli di emoglobina considerati come l’obiettivo ideale da ottenere. Paradossalmente, e sebbene gli ESA siano ampiamente utilizzati, alcuni studi hanno sollevato dubbi e preoccupazioni circa l’utilizzo degli ESA per normalizzare i livelli di emoglobina nei pazienti con malattia renale e anemia.

Lo studio TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) rappresenta uno studio fondamentale nel trattamento dei pazienti con malattia renale cronica. In questo studio, sponsorizzato dalla Amgen, multinazionale che produce la darbepoetina alfa), nonostante una riduzione del fabbisogno trasfusionale di globuli rossi ed un modesto miglioramento della fatica riferita dal paziente, non sono stati confermati i risultati dello studio Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR) , che aveva impiegato l’epoetina alfa per raggiungere due diversi livelli target di emoglobina.

L’effetto neutrale sui due end point primari compositi, assieme ai tassi aumentati di ictus, non erano stati previsti né attesi dai ricercatori dello studio TREAT. Anche se i pazienti che avevano avuto un evento cardiovascolare nei 3 mesi precedenti la randomizzazione erano stati esclusi e l’effetto di darbepoetina alfa è indipendente dalla pressione del sangue, il rischio di morte o di un evento cardiovascolare maggiore è stata del 31% nella coorte di tutti i pazienti nel corso dello studio, quasi una testimonianza dell’incredibile rischio di malattia cardiovascolare che corrono i pazienti con malattia renale cronica.

I risultati dello studio TREAT influenzeranno le linee guida pratiche e la condotta di medici, i pazienti, e dei responsabili politici della sanità pubblica. In molti di questi soggetti, il rischio di ictus supera i potenziali benefici della darbepoetina alfa per la correzione dell’anemia.

Tuttavia, non mancheranno gli oppositori delle conclusioni degli autori. È possibile che altre modalità di somministrazione e/o altri livelli assoluti di emoglobina come obiettivo, possano ridurre il rischio di ictus e conservare i benefici modesti osservati in termini di qualità della vita.

I risultati dello studio TREAT sembrano diversi da quelli dello studio CHOIR, un altro grande studio che ha coinvolto pazienti con malattia renale cronica non sottoposti a dialisi, nel quale fu utilizzata l’epoetina alfa e fu interrotto prematuramente dopo un follow-up mediano di 16 mesi e dopo che 222 pazienti ebbero un evento primario. Entrambi i gruppi nello studio CHOIR furono randomizzati a ricevere epoetina alfa. Vi era un elevato rischio di eventi cardiovascolari nel gruppo assegnato a un livello target di emoglobina di 13,5 g/dl, rispetto al gruppo assegnato a un livello target di 11,3 g/dL (hazard ratio, 1,34, 95% CI, 1,03-1,74, P = 0,03). Questo eccesso di eventi cardiovascolari era rappresentato principalmente da un maggior numero di morti e di eventi cardiovascolari, e solo 12 pazienti in ciascun gruppo ebbero un ictus.

Questi risultati portarono a suggerire di interrompere lo studio TREAT. Tuttavia, il comitato di controllo e di sicurezza ne raccomandarono la continuazione. I risultati finali dello studio TREAT dimostrano l’importanza di completare il programma di follow-up degli studi ed il rischio di trarre conclusioni fuorvianti quando l’interruzione prematura dello studio costringe ad analizzare un numero di eventi insufficiente per consentire una stima attendibile degli effetti del trattamento.

Poiché gli ESA potrebbero far aumentare la mortalità tra i pazienti con il cancro, i pazienti con una neoplasia maligna attiva furono esclusi dallo studio treat e la darbepoetina fu sospesa nei pazienti che svilupparono un cancro durante il periodo dello studio. Sebbene il numero di questi pazienti non mostrasse differenze significative tra i due gruppi di studio, tra i 348 pazienti con una storia di cancro al basale, la mortalità era più alta tra quelli assegnati a darbepoetina alfa rispetto a quelli assegnati al placebo, confermando i risultati di una recente meta-analisi.

L’estrapolazione acritica dei risultati ottenuti in studi condotti negli emodializzati a popolazioni di pazienti nefropatici non dializzati ha portato alla progettazione di studi non-controllati con placebo che, è noto, non permettono di effettuare una valutazione affidabile dei rischi e dei benefici. Lo studio treat fornisce questi dati mancanti, che possono aiutare medici e pazienti a prendere decisioni più informate sul miglior trattamento del singolo caso. L’ opinione degli autori è che, in molti pazienti con diabete, insufficienza renale cronica, anemia moderata che non sono sottoposti a dialisi, l’aumento del rischio di ictus e, forse, di morte tra quelli con una storia di una condizione maligna supera i benefici potenziali di una terapia con ESA.

Riferimenti bibliografici

1: Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper ME, de Zeeuw D, Eckardt KU, Feyzi JM, Ivanovich P, Kewalramani R, Levey AS, Lewis EF, McGill JB, McMurray JJ, Parfrey P, Parving HH, Remuzzi G, Singh AK, Solomon SD, Toto R; the TREAT Investigators.

A Trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2009