La proteinuria aumenta il rischio di progressione delle malattie renali croniche e di sviluppo d’insufficienza d’organo terminale.

Modelli sperimentali animali suggeriscono che l’escrezione renale di proteine non solo riflette la gravità della nefropatia, ma contribuisce anche alla progressione delle lesioni d’organo e, quindi, della malattia di base stessa.
In uno studio d’intervento sulla nefropatia diabetica, la terapia indusse riduzioni della proteinuria durante le prime settimane, riduzione che era lineare e correlata al decorso clinico della malattia anche dopo diversi anni. L’inibizione del sistema renina-angiotensina (per esempio con sartani del recettore dell’angiotensina), a causa di una riduzione della proteinuria che, è indipendente dalla diminuzione della pressione arteriosa ma dipende, invece, strettamente dall’attività del sistema renina-angiotensina. Studi clinici nei quali è stata valutata l’azione antiproteinuria dei sartani, hanno riportato effetti variabili. Non è chiaro se i sartani sono più efficaci degli ace-inibitori nel ridurre la proteinuria, oppure se l’associazione degli ace-inibitori con sartani è preferibile rispetto ai singoli farmaci.

Pertanto gli autori di questo studio hanno condotto una rassegna sistematica ed una metanalisi degli studi clinici che hanno valutato gli effetti dei sartani sulla proteinuria nei pazienti nefropatici rispetto al placebo, ad altri farmaci antipertensivi in monoterapia ed alle loro combinazioni.

Gli autori riuscirono ad identificare nella letteratura medica 49 studi randomizzati che avevano arruolato un totale di 6181 pazienti. Tra questi studi, 12 avevano comparato i sartani con placebo; 9 con icalcio antagonisti, 16 con un ace-inibitore; 23 studi confrontarono l’associazione fra sartano ed ace-inibitore rispetto al solo ace-inibitore. Alcuni degli studi riportavano i risultati sia a 1-4 mesi che a 5-12 mesi, mentre altri studi riportavano soltanto i risultati a 1-4 mesi oppure a 5-12 mesi.

La nefropatia era d’origine diabetica in 24 studi di confronto, non diabetica in 19, mista in sei studi. In 10 studi si valutarono pazienti con microalbuminuria diabetica (albumina inferiore a 300 mg/die o 20-200 mg /g di creatinina, mentre 39 studi inclusero pazienti con proteinuria (oltre 300 mg d’albumina al giorno nelle urine oppure più di 500 mg di proteine al giorno per grammo di creatinina urinaria). Soltanto cinque studi inclusero 100 o più pazienti per ogni gruppo di confronto. Soltanto sette studi possedevano tutti e tre i criteri di qualità scelti dagli autori per la selezione degli studi da inserire nella loro metanalisi.

Rispetto al placebo, i sartani permettevano di ottenere livelli inferiori di proteinuria: il rapporto tra le medie era 0, 57 per il trattamento a 1-4 mesi e 0, 66 per il periodo compreso fra 5 e 12 mesi. Rispetto ai calcio antagonisti, i sartani ridussero la proteinuria a 1-4 mesi con un rapporto tra le medie di 0,69 e a 5-12 mesi con un rapporto tra le medie di 0, 62. Le differenze nella riduzione della proteinuria fra sartani contro placebo o calcio antagonisti non erano significative (p=0, 07) per il periodo 1-4 mesi e per quello a 5-12 mesi. Nel confronto diretto, i sartani e gli ace-inibitori dimostrarono un’efficacia simile nella riduzione della proteinuria sia a 1-4 mesi che a 5-12 mesi, con un rapporto fra le medie di 0,99 e rispettivamente di 1, 08. L’associazione dei sartani con gli ace-inibitori aveva un effetto superiore nella riduzione della proteinuria rispetto al livello ottenuto solo con sartani: il rapporto fra le medie era 0, 76 (IC 0, 68-0, 85) nel confronto a 1-4 mesi e 0, 75 (IC 0,61-0, 92) nel confronto a 5-12 mesi.

Per quanto riguarda l’influenza della riduzione della pressione arteriosa sull’effetto antiproteinurico, sebbene i sartani ed i calcio antagonisti diminuissero la pressione arteriosa con simile efficacia, i sartani dimostrarono un effetto antiproteinurico superiore rispetto ai calcio antagonisti, sia ad 1-4 mesi che nel follow-up più esteso. Anche se gli studi non riportavano sempre in modo dettagliato gli effetti collaterali, gli effetti collaterali più frequenti erano vertigini, iperpotassiemia, tosse, allergie, crisi ipertensive. Mal di testa, astenia, nausea, vomito, episodi di tipo glicemia o iperglicemia erano segnalati meno frequentemente. L’uso dei sartani comportava una sospensione della terapia meno frequentemente rispetto al placebo, ai calcio antagonisti ed agli ace-inibitori.

Commento

I risultati di questa revisione sistematica della letteratura suggeriscono che i sartani e gli ace-inibitori hanno un’efficacia simile nella riduzione della proteinuria. Inoltre la terapia d’associazione tra sartani ed ace-inibitori consente una maggiore riduzione della proteinuria rispetto alla monoterapia. I risultati di questa metanalisi sembrano suggerire che i sartani consentano una maggiore riduzione dell’escrezione delle proteine urinarie, riduzione di circa il 35% rispetto al placebo ed ai calcio antagonisti.

L’effetto antiproteinurico dei sartani era persistente in tutti i diversi sottogruppi clinici – pazienti con proteinuria più o meno pronunciata, pazienti con e senza diabete – e nei diversi periodi d’osservazione.

Nonostante i risultati di questa metanalisi, non è certo che i pazienti con proteinuria possono beneficiare dalla combinazione fra ace-inibitori e sartani. Infatti, gli studi disponibili non hanno valutato in modo appropriato la sicurezza e la tollerabilità di quest’associazione. Infatti, sebbene i sartani e gli ace-inibitori hanno un profilo di sicurezza buono e sono generalmente ben tollerate, la loro tolleranza e sicurezza sono molto meno ben documentate in pazienti ad alto rischio con malattia renale e comorbidità significativa. Nella maggioranza degli studi furono arruolate popolazioni di pazienti relativamente giovani che, probabilmente, hanno un numero inferiore di comorbidità, di precedente esposizione a sartani ed ace-inibitori, tolleranza buona al massimo dosaggio e maggiore compliance. I pazienti privi di queste caratteristiche possono avere una più elevata incidenza di tossicità, in particolare iperpotassiemia.

Esperienze precedenti dimostrano l’importanza di una maggiore cautela prima di proporre sul larga scala clinica l’associazione di farmaci antipertensivi diversi. Ci riferiamo al notevole incremento del numero di ricoveri ospedalieri e di decessi causati dall’iperpotassiemia, dopo la pubblicazione di uno studio in cui si dimostrava l’efficacia dell’aggiunta dello spironolattone all’ace-inibitore. Il notevole aumento di queste complicanze era probabilmente il risultato di un monitoraggio meno rigoroso della potassiemia rispetto a quello effettuato durante lo studio clinico.

La maggior parte dei farmaci antipertensivi riduce anche l’escrezione urinaria delle proteine. Pertanto, la protezione renale esercitata dei farmaci antipertensivi e la loro efficacia rispetto ai sartani è un problema molto dibattuto. L’analisi effettuata dagli autori dimostra che sebbene i gruppi trattati abbiano simili valori medi di pressione, i pazienti che ricevono sartani hanno anche una maggiore riduzione della proteinuria rispetto ai pazienti che ricevono calcio antagonisti (rapporto tra le medie 0,65). Questa differenza probabilmente è il risultato dell’effetto specifico di sartani sul sistema renina-angiotensina.

Gli inibitori del sistema renina-angiotensina riducono la proteinuria diminuendo la pressione arteriosa sistemica e la pressione di filtrazione glomerulare e modificando anche la grandezza dei pori e la carica del filtro glomerulare. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina bloccano la formazione di angiotensina II, anche se in modo incompleto, mentre i sartani non bloccano, alle dosi raccomandate in clinica, tutti i recettori di tipo I dell’angiotensina II. Combinando entrambi i farmaci si potrebbe pertanto raggiungere un blocco più completo del sistema renina-angiotensina. La superiorità della terapia di associazione fra sartani ed ace-inibitori forse è ristretta soltanto alle dosi convenzionali; la monoterapia potrebbe essere ugualmente efficace se entrambi i farmaci fossero somministrati a dosi più elevate rispetto a quelle approvate dalle autorità sanitarie.

Gli studi sperimentali dimostrano che la proteinuria non è soltanto un fattore prognostico del decorso clinico a distanza della malattia renale, ma anche agisce come fattore patogenetico per la sua progressione. Recenti dati suggeriscono una relazione lineare fra la riduzione della proteinuria e la protezione della funzione renale. Poiché la proteinuria è da considerare un affidabile marcatore surrogato della funzione renale, l’ulteriore riduzione della proteinuria ottenuta dalla combinazione di sartani e ace-inibitori può avere una rilevanza diretta importante per la prognosi del paziente nefropatico. Quest’aspetto dovrebbe essere valutato in uno studio randomizzato a lungo termine in pazienti con proteinuria, nel quale si dovrebbe studiare l’efficacia a lungo termine della terapia di combinazione contro la monoterapia con sartani o ace-inibitori in pazienti con proteinuria. Questi pazienti dovrebbero essere rappresentativi di quelli osservati nella pratica clinica generale. Nell’attesa che questo studio sia effettuato, il clinico potrebbe trovarsi di fronte al dilemma se combinare un ace-inibitore con un sartano nei pazienti con proteinuria renale. Poiché poco sappiamo sugli effetti collaterali della terapia di combinazione, l’associazione fra i farmaci suddetti potrebbe essere limitata a pazienti in cui la monoterapia non riesca ad assicurare una riduzione della proteinuria a meno di 0,5 g al giorno. Questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio clinico ravvicinato valutando soprattutto la riduzione della proteinuria, l’iperpotassiemia, e gli altri effetti collaterali più frequenti.

In conclusione, questa metanalisi fornisce prove di elevata qualità che la monoterapia con sartani ed ace-inibitori ottiene una simile riduzione della proteinuria nei pazienti con microalbuminuria o proteinuria, indipendentemente dalla causa della nefropatia, e riporta dati incoraggianti sulla maggiore efficacia dell’associazione fra i due farmaci, alle dosi usuali, rispetto ai singoli farmaci. Tuttavia permangono ancora incertezze sui benefici reali nei pazienti con nefropatia lieve e sui rischi degli effetti collaterali particolarmente in popolazioni a rischio maggiore di gravi effetti avversi.



 


Riferimenti bibliografici

1: Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):30-48. Epub 2007 Nov 5.

Comment in:

    Ann Intern Med. 2008 Jan 1;148(1):76-7.

Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of

the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease.

Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.

Basel Institute for Clinical Epidemiology and Clinic for Transplantation

Immunology and Nephrology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland.

rkunz@uhbs.ch


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