L'infezione da citomegalovirus nei soggetti non immunodepressi

L’infezione da citomegalovirus può causare una grave malattia nei pazienti immunocompromessi sia per la riattivazione di un’infezione latente o per acquisizione di infezione primaria.
Le sindromi cliniche che possono essere osservate questi ambienti comprendono encefalite, polmonite, epatite, uveite, retinite, colite, rigetto del trapianto. Inoltre il citomegalovirus può infettare ‘embrione umano, un ospite con risposte immunologiche ancora immature, spesso provocando serie complicanze come microcefalia, ritardo mentale, paralisi spastica, epatosplenomegalia, anemia, piastrinopenia, sordità, atrofia del nervo ottico, cecità.

Al contrario, nei pazienti immunocompetenti, l’infezione primaria da citomegalovirus tipicamente si svolge come una sindrome virale aspecifica, o si manifesta mediante una sindrome simile alla mononucleosi. Le infezioni sia nell’ospite immunocompetente che in quello immunocompromesso non sono rare; la siero prevalenza per il citomegalovirus a livello mondiale varia dal 60 al 100%. L’infezione sintomatica di pazienti non immunocompromessi è stata sempre considerata come una sindrome benigna e autolimitantesi. Tuttavia, nella letteratura medica sono segnalati numerosi casi di manifestazioni cliniche gravi dell’infezione da citomegalovirus in soggetti apparentemente sani.

Un aspetto che non è stato mai affrontato in modo completo è il ruolo del trattamento specifico antivirale dei pazienti immunocompetenti con manifestazioni cliniche gravi causate dall’infezione da citomegalovirus. Sebbene l’opinione attuale sia che l’infezione da citomegalovirus nei pazienti immunocompetenti non richieda un trattamento, i rischi ed i benefici del trattamento specifico antivirale dei pazienti che presentano manifestazioni gravi non sono stati valutati in modo adeguato. La diagnosi d’infezione da citomegalovirus può essere effettuata in vari modi, sierologia, produzione anticorpale intratecale di anticorpi specifici, isolamento del virus, ricerca dell’antigene pp 65 del citomegalovirus nel sangue, colture virali, biopsia, colorazioni immunoistochimiche specifiche, PCR (possibilmente quantitativa) associata con il quadro clinico poiché i risultati falsi positivi sono sempre possibili, la microscopia confocale dell’occhio, oppure ibridizzazione in situ. Gli studi sierologici che indicano un’infezione acuta da citomegalovirus comprendono la presenza di anticorpi anti-CMV di classe IgM oppure un significativo aumento del titolo degli anticorpi di classe IgG in campioni ottenuti a due settimane di distanza l’uno dall’altro.

Il tratto gastrointestinale è il sito più frequentemente coinvolto dall’infezione da citomegalovirus. Le manifestazioni sono molteplici: gastroenterite, duodenite, ileite, colite, proctite, riacutizzazione di una malattia infiammatoria intestinale. Raramente sono presenti anche manifestazioni a carico di altri apparati come anemia emolitica, diatesi emorragica. I sintomi osservati nei pazienti con infezione da citomegalovirus ed interessamento del tratto gastrointestinale comprendono febbre, dolore addominale diffuso, dolore localizzato nei quadranti addominali inferiori, anoressia, nausea, vomito, calo ponderale, diarrea ematica o acquosa, ematochezia, melena. All’esame obiettivo spesso si riscontrano dolorabilità alla palpazione dell’addome, anomalie della peristalsi. Soltanto un terzo dei casi identificati nella letteratura hanno ricevuto trattamento con ganciclovir; altri non ricevettero alcuna terapia antivirale oppure furono trattati con valganciclovir; la mortalità è di circa il due per cento, in qualche caso il decesso è avvenuto nonostante la terapia.

Sistema nervoso centrale

Il Sistema nervoso centrale costituisce il secondo organo più frequentemente interessato dalle manifestazioni dell’infezione da citomegalovirus nei pazienti immunocompetenti. I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale si presentano con una combinazione di sintomi e segni quali febbre, brividi, astenia, mialgia, deficit motori (debolezza localizzata, paraplegia); anomalie sensoriali (ipoestesia, parestesie, anestesia), disorientamento, confusione, cecità monolaterale o bilaterale, stitichezza, ritenzione urinaria. In genere i pazienti si presentano con segni e sintomi di encefalite, encefalomielite, encefalite, meningoencefalite, meningite. La maggioranza dei pazienti con queste manifestazioni è stata trattata con ganciclovir: altre con aciclovir o valganciclovir. Molti pazienti, tuttavia, non ricevettero alcuna terapia specifica antivirale. Non sono stati segnalati casi ad esito infausto di infezione del SNC da CMV in pazienti immunocompetenti.

Sangue e midollo emopoietico

Le anomalie ematologiche comprendono piastrinopenia sintomatica, anemia emolitica, coagulazione intravascolare disseminata, mielodisplasie, pancitopenia, rottura splenica. Questi pazienti si presentano con una diversità di sintomi quali astenia, febbre, dolori addominali toracici, cefalea, dolore di arti, emoglobinuria, epistassi, facile sanguinamento, porpora, aumentata incidenza di infezioni, ittero.

Manifestazioni meno frequenti dell’infezione grave di citomegalovirus comprendono le trombosi vascolari, interessamento oculare e polmonare. In corso di infezione da citomegalovirus sono descritte trombosi in tutti i distretti, compreso l’asse portale ed il circolo polmonare. Uno stato trombofilico è spesso presente nei pazienti con questa infezione, per esempio il fattore V Leiden oppure un trattamento con contraccettivi orali. Il sospetto diagnostico può essere aumentato se oltre ai segni e sintomi della trombosi vascolare specifica del sito, per esempio dolore addominale o toracico, cianosi, epatosplenomegalia si associano altri sintomi come febbre, mialgia, astenia, brividi o tosse.

Manifestazioni oculari

L’interessamento dell’occhio può manifestarsi cone uveite, retinite, papillite, congiuntivite. La diagnosi può essere effettuata mediante sierologia, esame con la lampada fessura, microscopio confocale. Si può ricorrere anche alla PCR dell’umore acqueo o del vitreo. Le stesse metodiche possono essere utili per il monitoraggio della risposta alla terapia Tutti i pazienti in genere sono trattati con terapia specifica antivirale spesso in aggiunta alla terapia topica cortisonica o altri farmaci.

Manifestazioni polmonari

L’interessamento polmonare da citomegalovirus si manifesta spesso come polmonite o polmonite interstiziale. I sintomi e segni non sono specifici; la diagnosi è effettuata generalmente ricorrendo alla sierologia, alla PCR nel sangue per antigeni virali o sulla biopsia tessutale oppure con l’analisi del fluido di lavaggio broncoalveolare. Il trattamento specifico antivirale permette in genere un esito favorevole.

Cenni di patogenesi e terapia

Mentre le manifestazioni dell’infezione da citomegalovirus nei pazienti immunodepressi sono state ampiamente riportate nella letteratura medica, quelle osservate nei pazienti immunocompetenti hanno ricevuto un’attenzione di gran lunga minore. L’infezione grave da citomegalovirus non sembra essere così rara come si pensava in passato, probabilmente grazie all’ampio diffondersi su larga scala di metodiche diagnostiche moderne come la sierologia, o la Polymerase Chain Reaction (PCR). Oggi è chiaro che le infezioni gravi da citomegalovirus possono presentarsi anche in soggetti immunocompetenti e possono localizzarsi in qualsiasi organo o tessuto.

In ordine di frequenza gli organi più frequentemente interessati sono il tratto gastrointestinale,il sistema nervoso centrale, l’apparato emolinfopoietico, l’apparato oculare, i polmoni. Anche se rare, sempre più frequentemente sono segnalate trombosi del sistema venoso ed arterioso (trombosi venosa profonda, trombosi della vena porta, embolia polmonare). Nei dati desumibili dalla letteratura medica, il tratto gastrointestinale sembra quello più frequentemente coinvolto. La manifestazione più frequente è la colite. Il tasso di mortalità varia dal sei al 30% circa negli studi condotti in tutte le parti del mondo. La mortalità sembra essere più elevata nei pazienti d’età superiore ai 55 anni, nei pazienti con malattie che compromettono la risposta immunitaria come il diabete mellito,l’insufficienza renale, la gravidanza, le neoplasie ematologiche non trattate.

Una particolare popolazione esposta sembra essere quella affetta da malattia infiammatorie intestinali. è stato suggerito che le citochine come TNF-a e interferone-gamma, che sono frequentemente aumentate nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali, possono stimolare la riattivazione del’infezione latente. Questa, a sua volta stimola il rilascio di altre citochine, particolarmente di IL- 6, le quali aggravano la malattia infiammatoria intestinale. Questa sequenza di eventi può essere osservata anche in pazienti con malattie infiammatorie che non hanno ricevuto di recente terapia steroidea. Bisogna ricordare che la colite da citomegalovirus nei pazienti con malattie intestinali croniche può causare complicanze anche gravi come megacolon tossico, fistola colon vescicale, perforazione e peritonite.

La trombosi è un’ altra delle possibili manifestazioni dell’infezione da citomegalovirus nei pazienti con normale risposta immunitaria. Diverse vene possono essere coinvolte nello stesso paziente. è oggi noto che l’infezione da citomegalovirus è a tutti gli effetti uno stato trombofilico. Il virus, infatti, invade direttamente le cellule endoteliali causando alterazioni della loro membrana che favoriscono la coagulazione. Un’ altra spiegazione teoricamente plausibile è che l’infezione da citomegalovirus può stimolare nelle cellule vascolari l’espressione di molecole di adesione che reagiscono con le piastrine e i leucociti. Inoltre il citomegalovirus può essere associato con l’iperespressione di fattori di crescita derivati dalle piastrine, di TGF-b e stimola la proliferazione delle cellule delle pareti vascolari. Inoltre la proteina virale IE84, si lega direttamente alla p53 e ne inibisce l’attività trascrizionale, portando all’inibizione dell’apoptosi e potenziando la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

E’ stato suggerito che l’inibizione dell’emopoiesi associata con l’infezione da citomegalovirus sia la conseguenza dell’inibizione diretta da parte del virus della crescita delle cellule emopoietiche progenitrici, oppure di una disfunzione delle cellule stromali o del’effetto inibitorio delle citochine prodotte dai leucociti infettati dal citomegalovirus. Inoltre la presenza di anticorpi specifici anti-CMV e di altre anomalie immunologiche nei pazienti infettati con emolisi o mielodisplasia indicano un probabile meccanismo immunitario responsabile di queste manifestazioni.

Le manifestazioni oculari negli individui immunocompromessi interessano più frequentemente la retina. Anche la camera interiore dello occhio è spesso interessata. Il maggior tasso di infezioni nel segmento anteriore osservato nei pazienti immunocompetenti rispetto a quelli immunocompromessi potrebbe essere il risultato della più efficace risposta immunitaria nel primo gruppo di pazienti. Nonostante questo, l’uveite anteriore è stata associata con complicanze a lungo termine in alcuni pazienti immunocompromessi, come glaucoma o atrofia dell’iride. Lo sviluppo di queste complicanze può essere attribuito ad alterazioni croniche e irreversibili nei pazienti con infiammazione oculare a basso grado persistente da molti anni prima della specifica diagnosi di infezione da citomegalovirus e dell’inizio di un efficace trattamento anti virale.

Per quanto riguarda la terapia degli ospiti immunocompetenti i dati sono piuttosto contrastanti. Non si può trarre alcuna conclusione definitiva circa i potenziali benefici della terapia antivirale per la malattia grave in base a studi non controllati o singoli casi clinici riportati. Il miglioramento osservato in alcuni pazienti trattati può essere casuale e aspecifico, poiché la malattia ha generalmente un decorso tipicamente autolimitante e non può essere attribuito con certezza ad un trattamento specifico. Pertanto per stabilire ‘importanza e l’efficacia di un trattamento specifico antivirale nei pazienti immunocompetenti con infezione da citomegalovirus grave sono necessari studi randomizzati controllati.

Prima di un trattamento specifico antivirale in pazienti immunocompetenti deve essere sempre considerata la potenziale tossicità della terapia. Aanche se, generalmente, non sono stati segnalati casi di gravi effetti collaterali in questa categoria di pazienti, bisogna ricordare che il ganciclovir può causare inibizione midollare, anomalie del sistema nervoso centrale, epatotossicità, infertilità irreversibile per inibizione della spermatogenesi, mentre il foscarnet può causare anomalie del metabolismo minerale e degli elettroliti e nefrotossicit&agrave. Inoltre, la somministrazione a lungo termine di questi farmaci può portare all’emergenza di ceppi virali resistenti.

Riferimenti bibliografici

1: Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, Falagas ME.
Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review.
Virol J. 2008 Mar 27;5:47. Review.
PMID: 18371229 [PubMed - indexed for MEDLINE]