Nell’adulto l’anemia sideropenica è solitamente causata da emorragia gastrointestinale o, nelle donne in età fertile da irregolarità mestruali o dalle aumentate richiese della gravidanza. Nei maschi adulti e nelle donne in postmenopausa, inoltre le indagini endoscopiche usuali (esofagostroduodenoscopia e colonscopia) e radiografiche riescono ad identificare una causa di emorragia gastrointestinale soltanto nel 60-65% dei casi. Nella maggioranza delle donne in età fertile, invece, non è quasi mai identificata una causa di sanguinamento gastrointestinale.

Negli ultimi anni è divenuto sempre più evidente come vi siano numerose cause di condizioni latenti, diverse da quelle gastrointestinali, che possono causare deficit di assorbimento del ferro e condurre ad anemia sideropenica anche in assenza di sintomi gastrointestinali. Per esempio, è noto che la celiachia è una delle possibili cause di anemia sideropenica refrattaria al trattamento con ferro per via orale, senza altri segni di malassorbimento.

Anche l’infezione da Helicobacter pylori è stata implicata in molti studi recenti come una causa di anemia sideropenica refrattaria al ferro per via orale con ripristino della risposta dopo eradicazione dell’Helicobacter pylori. L’atrofia gastrica o la gastrite atrofica autoimmune , una condizione associata con la carenza di ferro idiopatica, è responsabile di anemia sideropenica refrattaria in circa il 20% dei casi senza disturbi gastrointestinali, nonostante sia stata riconosciuta da quasi un secolo come una causa di anemia sideropenica. La consapevolezza dell’importanza di queste cause nella patogenesi dell’anemia sideropenica, è aumentata negli ultimi anni grazie anche alla diffusione di metodiche diagnostiche non invasive e poco costose per la diagnosi di celiachia, gastrite atrofica autoimmune, Helicobacter pylori.

In questo studio è stata valutata la frequenza di queste tre condizioni in una popolazione di soggetti afferiti in un periodo di due anni in un centro ematologico per la valutazione di anemia sideropenica, che non avevano, apparentemente, sintomi e segni di sanguinamento gastrointestinale. Sono state usate metodiche sierologiche oltre alla tradizionali indagini endoscopiche solitamente espletate in questa popolazione di pazienti.

Tutti i pazienti erano stati trattati con ferro per via orale ed erano apparentemente refrattari. Erano considerati anemici se la loro Hb era 11 gr/dl o meno e se avevano: MCV <80 fL; saturazione della transferrina <15% e ferritina <12 mcg/L oppure due dei precedenti criteri ed un incremento >1 gr/dL di Hb dopo trattamento con ferro. In tutti i pazienti venero anche determinati la gastrinemia, vitamina B12, folti, anticorpi anti-Helicobacter pylori, anticorpi antiendomisio e antigliadina, anticellule parietali gastriche, anticorpi antifattore intrinseco. In tutti fu eseguito il test del respiro (breath test) per l’ureasi, ripetuto dopo 1 mese dall’eradicazione dell’Helicobacter pylori. Dopo il completamento dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dei test di laboratorio non invasivi per la celiachia, la gastrite atrofica autoimmune e Helicobacter pylori , in pazienti selezionati furono eseguiti anche la colonscopia e/o l’gastroscopia con biopsie gastriche e duodenali.

Tutti i pazienti con titoli anomali di IgG Helicobacter pylori e positivi al test del respiro venivano sottoposti all’eradicazione con la triplice associazione con omperazolo, amoxicillina e claritromicina.

Fra i 150 soggetti esaminati di età compresa fra meno di 16 e 77 anni, 40 (27%) di cui 34 donne avevano elevati livelli di gastrinemia e di anticorpi anticellule parietali gastriche, alcuni dei quali erano già in trattamento con vitamina B12. Helicobacter pylori fu documentata in 29 (19%) dei 150 soggetti, inclusi 5 dei 10 pazienti di età inferiore a 16 anni. Una celiachia fu diagnosticata in 10 casi che non avevano alcun altro sintomo o segno di malattia gastrointestinale. Solo in 10 casi, tutte donne in età fertile, non fu possibile identificare alcuna causa di anemia sideropenica. Negli altri casi furono ritenuti responsabili dell’anemia sideropenica sanguinamento gastrointestinale (da ernia, polipi,bypass ileocecale per obesità, emorroidi, diverticoli del colon) o mestruale. In molti pazienti coesisteva più di una causa (per esempio gastrite atrofica autoimmune e Helicobacter pylori o menorragia o celiachia.

Dei 150 pazienti, 82 (63%) erano refrattari al ferro per via orale e 48 mostrarono un incremento di oltre 1 gr/dL di Hb in due mesi. Tutti i pazienti celiaci erano refrattari come lo erano il 68% di quelli con Helicobacter pylori, il 71% di quelli con gastrite atrofica autoimmune ed atrofia gastrica. La refrattarietà al ferro era doppia nei pazienti HP+ rispetto a quelli HP negativi.

Nei pazienti che risposero alla tripla terapia per l’eradicazione ed alla terapia marziale per os l’Hb aumentò da 9,7 +/-1,3 (DS) a 13,2 +/-1,4 entro 3-6 mesi dall’eradicazione (p<0,001). In 26 pazienti considerati refrattari alla terapia marziale ed erano HP+ 19 continuarono la terapia marziale per os ed effettuarono l’eradicazione con normalizzazione dell’anemia e scomparsa dell’Helicobacter pylori ; nei 7 pazienti in cui l’eradicazione fallì anche l’anemia rimase refrattaria al ferro per os.

Commento

I risultati di questo studio confermano che difetti della mucosa gastrica sono importanti per la patogenesi della cosiddetta anemia sideropenica refrattaria. Infatti la gastrite atrofica autoimmune e l’Helicobacter pylori sono spesso responsabili, da sole o in associazione fra loro o con altre lesioni gastrointestinali, dell’anemia e del carente assorbimento del ferro. La gastrite atrofica autoimmune è spesso associata a lesioni come atrofia gastrica, gastrite atrofica, gastrite antrale o follicolare. In questi soggetti, spesso donne di età molto più giovane rispetto a quella dei pazienti con anemia perniciosa, la coesistenza di altre malattie autoimmuni, specie tiroidite, ed i bassi livelli di vitamina B12 fanno pensare che si tratti di una condizione simile all’anemia perniciosa.

Che l’atrofia gastrica sia una causa di anemia sideropenica è noto da oltre un secolo, ma è stata spesso dimenticata o completamente ignorata negli studi che hanno valutato le cause principali di anemia sideropenica. Tuttavia l’atrofia gastrica acloridrica è stata recentemente rivalutata (1, 3, 24), in quanto è oramai assodato che l’acidità gastrica condiziona pesantemente l’entità dell’assorbimento del ferro dietetico, che è ridotto nell’acloridria che accompagna l’atrofia gastrica. L’età, il sesso e la gravità della malattia possono condizionare la comparsa di un’anemia microcitica o macrocitica megaloblastica, per esempio, nelle donne giovani con eccessivo flusso mestruale, la carenza di ferro può svilupparsi prima di quella di B12, determinando la comparsa di anemia sideropenica anche in soggetti con atrofia gastrica.

Per quanto riguarda Helicobacter pylori , vista l’elevata diffusione dell’infezione nella popolazione (10, 38-40, 46) è difficile valutare il ruolo nell’anemia sideropenica. Tuttavia studi molto consistenti numericamente hanno dimostrato che nei soggetti infetti c’è una diminuzione lieve ma significativa della ferritinemia, indicando una riduzione dei depositi di ferro, anche se questo non si traduce in un’anemia sideropenica clinicamente evidente. In una minoranza di soggetti tuttavia, le lesioni associate all’Helicobacter pylori (gastrite, ulcera, linfoma MALT) regrediscono (e con esse l’eventuale anemia sideropenica) dopo eradicazione fruttuosa.

I risultati di questo studio suggeriscono che l’anemia sideropenica refrattaria può essere sostenuta da varie cause, fra cui l’Helicobacter pylori e che la refrattarietà al ferro può essere neutralizzata dall’eradicazione, nei soggetti che rimangono HP+ dopo l’eradicazione è difficile ripristinare il normale assorbimento del ferro.

Diversi meccanismi sono stati implicati nello scarso assorbimento del ferro in soggetti HP+, compresi il sanguinamento gastrointestinale occulto (52) e la competizione batterica per il ferro (43). La spiegazione più plausibile, comunque è la composizione del succo gastrico. Gli studi di Annibale e coll. hanno evidenziato una variazione del pH ed una diminuzione del contenuto di ascorbato (entrambi essenziali per l’assorbimento ottimale del ferro) (12, 53) nei soggetti HP + ed una sua normalizzazione dopo eradicazione dell’infezione. Helicobacter pylori è implicato anche nella patogenesi della gastrite atrofica autoimmune e dell’anemia perniciosa. Anche se in molti soggetti eradicati dall’infezione la gastrinemia si riduceva, in nessuno di loro fu osservata la completa scomparsa degli anticorpi anticellule parietali gastriche.

Pertanto in due categorie di soggetti si possono raccomandare i test non invasivi: a) donne in menopausa e maschi adulti in cui l’endoscopia non ha identificato alcuna causa di sanguinamento (circa il 35% dei casi di refrattarietà); b) donne fertili e giovani con anemia refrattaria al trattamento. In questi pazienti i test sierologici per la diagnosi di gastrite atrofica autoimmune, d’infezione da Helicobacter pylori e celiachia possono fornire utili indizi diagnostici per il proseguimento di altre indagini come il breath test per la conferma dell’Helicobacter pylori o la biopsia duodenale per la conferma di celiachia. Nei soggetti HP + si può anche tentare un approccio test-and-treat per l’eradicazione come consigliato per i soggetti dispeptici. La normalizzazione dell’anemia “refrattaria” con l’eradicazione conferma un rapporto causale fra Helicobacter pylori e anemia sideropenica “refrattaria”.

L’endoscopia con capsula è una metodica innovativa efficace nello scoprire un sanguinamento gastrointestinale rimasto oscuro dopo endoscopia classica, e riesce a scoprire sanguinamenti attivi in soggetti con sangue occulto fecale positivo. Tuttavia il ruolo di questa tecnica in soggetti senza segni di sanguinamento attivo è oscuro e comunque non è indicata in giovani donne senza segni di perdita gastrointestinale.

In conclusione l’anemia sideropenica refrattaria richiede spesso un approccio multidisciplinare con la collaborazione di ematologi, gastroenterologi e medici di laboratorio.

Riferimenti bibliografici

1: Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, Souroujon M, Maschler I, Monselise Y, Lahad A.
Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia.
Haematologica. 2005 May;90(5):585-95.
PMID: 15921373 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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