È noto da tempo che pazienti con scompenso cardiaco sono frequentemente anemici e che l’anemia, essendo un fattore di rischio indipendente per numerosi eventi clinici avversi, è associata con un aumento della mortalità e della morbilità. Comunque le variazioni delle concentrazioni di emoglobina nel tempo nei pazienti con scompenso cardiaco ed il loro significato prognostico non sono state descritte in modo dettagliato.

Anche i meccanismi dell’associazione fra emoglobinemia e decorso clinico dello scompenso cardiaco non sono chiari. L’anemia causa lo sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra in pazienti con insufficienza renale, ma minori informazioni sono disponibili nei pazienti con scompenso. Poiché l’ipertrofia ventricolare sinistra aumenta il rischio di eventi cardiovascolari avversi in pazienti con dilatazione ventricolare sinistra e disfunzione sistolica, l’associazione dell’anemia con lo scompenso cardiaco può avere importanti conseguenze fisiopatologiche.

Gli autori dello studio retrospettivo the Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines (RENAISSANCE), hanno utilizzato i dati relativi a pazienti con scompenso cardiaco moderato-severo che furono randomizzati a ricevere placebo o etanercept, un antagonista di TNF-a. Gli obiettivi dello studio RENAISSANCE erano numerosi. Primo confermare che l’anemia è frequente nello scompenso cardiaco e valutare la variabilità dell’emoglobinemia nel tempo. Il secondo era di vedere se esiste una relazione fra gravità dello scompenso cardiaco e livelli di emoglobina. Il terzo obiettivo era di esaminare la relazione fra emoglobina e massa ventricolare sinistra determinata mediante risonanza magnetica cardiaca. L’obiettivo finale era di determinare se i bassi livelli di emoglobina sono associati con aumento del tasso di mortalità e di ricovero per aggravamento dello scompenso e se questo è un fattore predittivo indipendente di prognosi nello scompenso cardiaco.

Distribuzione delle concentrazioni di emoglobina nelle Classi funzionali NYHA (New York Heart Association)

L’emoglobina media più o meno deviazione standard in tutti 912 soggetti partecipanti allo studio e era 13, 8 1,6 g/dL. Il 12% dei soggetti erano anemici, definiti come una diminuzione dell’emoglobina interiore a 12 g/dL, il 20% dei soggetti aveva un’emoglobinemia inferiore a 12, 5 g/dL. Livelli inferiori di emoglobina media al basale correlavano significativamente con una maggiore attività dello scompenso cardiaco secondo la classe NYHA, essendo le concentrazioni medi e di emoglobina per la classe II, IIIa e III b/IV 14,1 1,6 g/dL; 13, 81,6 g/dL; 13, 61,5 g/dL rispettivamente. Il 10%, 13% e17% dei soggetti in classe NYHA II, IIIa, III b/IV, rispettivamente avevano una emoglobinemia inferiore a 12 g/dL.

Variabilità dell’emoglobinemia nel tempo

Le variazioni dell’emoglobina media durante il periodo dello studio in tutti i 912 soggetti erano piccole e statisticamente significative soltanto entro la quarta settimana dal basale. Non furono osservate differenze significative nelle variazioni delle concentrazioni emoglobiniche nei soggetti trattati con placebo o con etanercept in ogni momento dello studio.

Correlazione fra variazione dell’emoglobina e massa ventricolare sinistra

La risonanza magnetica cardiaca e l’emoglobina furono determinante in 66 pazienti. In questi, la concentrazione media di emoglobina al basale era 13,6 g/dL e 13, 8 g/dL dopo 24 settimane. L’indice di massa ventricolare sinistro (LVMI) medio era 11333 g/mq al basale e 1111,30 g/mq dopo 24 settimane. Nessuna differenza rispetto al basale dell’indice fu osservata nei soggetti trattati con placebo in quelli trattati con è etanercept o alla ventiquattresima settimana. Il LVMI tendeva ad essere inferiore con le più elevate concentrazione di emoglobina, un trend che era presente a 24 settimane, sebbene non fosse significativo. Nei pazienti la cui emoglobina rimaneva in variata o diminuita durante le 24 settimane dello studio, l’indice aumentata di 1, 67, 9 grammi/mq. Invece, nei soggetti che avevano un aumento dell’emoglobina dopo 24 settimane, l’indice diminuiva di 7,512,1 g/mq. L’analisi dei dati dimostrava una correlazione negativa fra le variazioni del’emoglobina e quelle del LVMI a 24 settimane. Questi dati significano che l’aumento di 1 g/dL di emoglobina nell’arco di sei mesi causa una riduzione dell’indice di 4,1 g/mq. Ancora una volta questa osservazione fu vista fu in tutti i soggetti indipendentemente dal trattamento ricevuto, placebo o etanercept. Non fu osservata alcuna correlazione tra variazioni delle concentrazioni di emoglobina e variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra o del volume ventricolare sinistro telediastolico o telesistolico.

Rapporti fra emoglobina ed outcome clinici

La mortalità era significativamente superiore nei soggetti anemici rispetto a quelli non anemici (28% contro 16%); anche l’endpoint mortalità/ricovero ospedaliero (56% contro 33%, rispettivamente; p < 0, 00101) era superiore nei pazienti anemici. Le concentrazioni basali di emoglobina erano un significativo fattore prognostico sia di mortalità (Hazard Ratio, HR, 0,842) e di mortalità o ricovero ospedaliero (HR 0,858; p < 0,0001). Questi dati indicano che l’aumento di un g/dL delle concentrazioni di emoglobina era associato con una riduzione del 15,8% del rischio di morte e del 142% della riduzione del rischio di morte/ ricovero a causa dello scompenso. Un rischio più elevato di mortalità e di ricovero ospedaliero fu osservato nei pazienti anemici in tutte le classi funzionali NYHA. Dopo correzione per uso di betabloccanti, farmaci anti aritmici, classe funzionale NYHA, pressione diastolica basale, concentrazione di creatinina nel siero, i livelli di emoglobina rimanevano un fattore predittivo significativo indipendente di mortalità o ricovero per scompenso cardiaco (HR 0,915). Ancora una volta questa relazione fu osservata in tutti i soggetti indipendentemente dal trattamento ricevuto, etanercept o placebo.

Il 20,8% dei pazienti (97 su 466) le cui concentrazioni di emoglobina rimanevano immodificate o diminuivano durante i sei mesi dello studio rispetto al basale erano morte ad un anno; al contrario soltanto 62 di 384 soggetti (13%) la cui emoglobina aumentava durante il periodo dello studio rispetto basale erano morte ad 1 anno. La mortalità stimata ad un anno per questi soggetti era 18,1% e 11, 4%, rispettivamente.

Conclusioni

I risultati dello studio RENAISSANCE possono essere assunti come segue. Primo, l’anemia è frequente nello scompenso cardiaco ed è associata con un aumento della gravità della malattia; in generale, le concentrazione di emoglobina variano poco nel tempo. Secondo una diminuzione della concentrazione media di emoglobina nel tempo è associata con un aumento del LVMI. Infine, i livelli di emoglobina sono un fattore di rischio indipendente per eventi avversi, e le concentrazioni di emoglobina più basse sono associate con un rischio più elevato di mortalità e di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco.

Cause e conseguenze fisiopatologiche dell’anemia

La patogenesi dell’anemia nei pazienti scompensati non è chiara e generalmente è considerata come anemia delle malattie croniche (12). Diversi meccanismi possono contribuirvi, compresa la carenza di vitamina o di ferro (13), l’effetto inibitorio di farmaci come gli ace-inibitori (14), le citochine, che possono interferire con l’eritropoiesi (15). È noto che nei pazienti con scompenso cardiaco si osserva uno spostamento verso un pattern pro-infiammatorio delle citochine, soprattutto nelle malattie più avanzate. Le variazioni emodinamiche che accompagnano la grave anemia comprendono aumento del precarico, riduzione delle resistenze vascolari periferiche, aumento della gittata cardiaca (16). La vasodilatazione può essere causata dalla riduzione della viscosità ematica ed è mediata, almeno in parte, dall’aumentata produzione di ossido nitrico (17). Questi meccanismi di compenso possono causare un aumento della massa ventricolare sinistra, un fattore significativo di prognosi sfavorevole per eventi cardiovascolari globali (18, 19). L’anemia causa un’ipertrofia eccentrica ventricolare accompagnata da proliferazione dei capillari (20), abnorme stress diastolico della parete (21) e fibrosi interstiziale (22). Se questi meccanismi operano anche nei pazienti con scompenso cardiaco non è noto. In 448 soggetti con nefropatia, il 25% aveva un significativo aumento dell’indice di massa ventricolare in un periodo di 12 mesi. All’analisi multivariata, una diminuzione dell’emoglobina era un fattore predittivo indipendente della grandezza del ventricolo sinistro (23). Gli autori di questo studio hanno osservato che un aumento di 1 g/dL dell’ emoglobinemia porta ad una diminuzione di 4,1 g/mq del LVMI in un periodo di 24 settimane. Questi risultati suggeriscono che, almeno nei pazienti con scompenso cardiaco, anche una diminuzione relativamente piccola rispetto ai livelli normali di emoglobina possono avere effetti deleteri sul rimodellamento miocardico e contribuire al peggioramento dello scompenso. Questi dati, secondo gli autori, per la prima volta suggerirebbero un rapporto causale fra anemia e prognosi sfavorevole nei pazienti con scompenso.

Impatto dell’anemia nei soggetti con scompenso cardiaco

I risultati di questo studio confermano e allargano i dati di precedenti studi che collegano l’anemia con gli eventi avversi nei pazienti con scompenso. In questo studio,per ogni riduzione di un grammo per decilitro delle concentrazioni d’emoglobina, il rischio di mortalità aumentava del 16%, in linea con altri studi pubblicati in precedenza (1, 2, 8). Il rischio di morte o di ricovero per scompenso cardiaco aumentava del 14,2%. Questo aumento della mortalità e della morbilità per bassi valori di emoglobina era osservato in tutti i soggetti indipendentemente dalla classe funzionale NHYA, un dato in precedenza non riportato. Contrariamente ad altri studi, in questo non fu osservata una conformazione della curva a U o J fra più elevate concentrazioni d’emoglobina basali e maggiore mortalità. Inoltre, fu osservato che, rispetto ai pazienti con aumento dell’emoglobina, in quelli in cui si notava una diminuzione della concentrazione di emoglobina nel tempo, vi era un tasso maggiore di mortalità ad un anno, probabilmente a causa dell’aumento del LVMI. Il trattamento con etanercept non aveva alcun effetto sulle concentrazioni di emoglobina, indipendentemente dalla presenza di anemia e dal trattamento con etanercept. Non è chiaro perché le concentrazioni di emoglobina cambino nel tempo in alcuni soggetti. Fra le diverse possibilità vi sono l’uso di farmaci che stimolano l’eritropoiesi, l’uso di trasfusioni di globuli rossi, le variazioni nell’assunzione di farmaci che possono causare lo sviluppo di anemia, oltre che lo sviluppo di sovraccarico di liquidi ed emodiluizione.

Questi dati significano che il trattamento dell’anemia nei pazienti con scompenso può portare benefici.? In alcuni studi è stato dimostrato che il trattamento con eritropoietina nei pazienti con scompenso cardiaco migliora significativamente la classe funzionale, la frazione di eiezione ventricolare, ed il ricovero ospedaliero. Altri autori hanno trattato pazienti anemici scompensati eritropoietina ed hanno dimostrato un significativo miglioramento nel picco di consumo di ossigeno, dela durata dello sforzo fisico, della performance al test del cammino per sei minuti, della qualità di vita. Chiaramente sono necessari studi randomizzati più estesi per vagliare in dettaglio i supposti benefici del trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da scompenso cardiaco.

Riferimenti bibliografici

1: Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M, Pham A, McCamish MA, Burton PB. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure.

Circulation. 2004 Jul 13;110(2):149-54. Epub 2004 Jun 21.PMID: 15210591 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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