Il livello di emoglobina (Hb) è notevolmente variabile negli individui normali e può essere considerato come una caratteristica complessa determinata sia da fattori ereditari che ambientali. Oltre all’età ed al sesso, fattori acquisiti quale dieta, fumo di sigaretta, peso corporeo, ipossia, infezioni, infiammazioni influenzano i livelli di Hb, mentre i fattori genetici rimangono in gran parte sconosciuti. Garner ed altri. hanno stimato che gli effetti genetici cumulativi concorrono a determinare il 37 e 42% delle concentrazioni totali di Hb e di GR, rispettivamente. Altre prove sull’influenza di fattori genetici derivano dall’osservazione che i Caucasici normali hanno livelli più elevati di Hb rispetto agli individui di pelle nera a parità d’età e sesso. Numerose polemiche circondano la definizione dell’intervallo di variazione normale di Hb, in rapporto soprattutto alla definizione di anemia, che è basata solitamente sui criteri proposti oltre 40 ani addietro dagli esperti del WHO (<12g/dL di Hb nelle donne femmine e <13,0 g/dL di Hb nei maschi). Numerosi studiosi, soprattutto negli Stati Uniti, hanno recentemente avviato una discussione anche accesa, sui valori soglia consigliati dal WHO ed hanno sollevato il problema della necessità di definire nuovi livelli normali di Hb secondo il sesso e l’età della popolazione studiata. Inoltre l’analisi di grandi database relativi a soggetti normali ha spinto alcuni autorevoli studiosi a proporre limiti diversi per la definizione dell’anemia negli individui bianchi ed i quelli neri, una proposta che ha notevoli implicazioni prognostiche.

Gli studi sui livelli normali di Hb in grandi campioni delle popolazioni europee sono limitati. Uno studio effettuato allo scopo di comprendere il ruolo delle mutazioni del gene dell’emocromatosi HFE nella protezione dall’anemia sideropenica ha trovato che gli individui originari del sud Europa hanno livelli di Hb inferiori di almeno 0,28 g/dL rispetto a quelli provenienti dal Nord. Questa differenza è stata attribuita all’aumentata frequenza di genotipi talassemici nel sud e di genotipi dell’emocromatosi HFE, connessi con il sovraccarico di ferro, nel Nord Europa. In tutte le popolazioni studiate è costantemente osservata una tendenza verso un abbassamento dei livelli di Hb con l’invecchiamento. La definizione dei limiti dell’intervallo normale negli anziani è critica, dato l’influenza della condizione anemica sul decorso di disordini frequenti e relativi all’età, quali le malattie cardiovascolari ed il cancro.

Basandosi su studi longitudinali sulla predisposizione genetica alle malattie complesse nelle popolazioni italiane geneticamente isolate di tre zone geografiche differenti, alcuni ricercatori hanno tentato di definire i livelli di Hb di riferimento di individui normali e di valutare le differenze possibili fra le popolazioni studiate e l’ereditarietà dei livelli di emoglobina. Gli isolati genetici sono definiti come popolazioni che, per motivi etnici, geografici, religiosi e/o di altro tipo, sono caratterizzati da accoppiamenti fra consanguinei e da una variazione limitata dello scambio genetico rispetto alle popolazioni esogame. Grazie a queste caratteristiche, gli individui all’interno di ogni isolato sono particolarmente adatti per studiare le componenti genetiche complesse e le variabili quantitative biochimiche/ematologiche comuni, compresi i livelli di emoglobina.

I risultati dello studio indicano che i maschi e le femmine normali di età diverse originari di un isolato italiano nordico hanno livelli di Hb significativamente più elevati se confrontati alle popolazioni di isolati del Sud Italia. Inoltre, dimostrano che, all’interno di ogni isolato genetico i livelli di Hb sono influenzati da componenti genetiche.

Tutti gli isolati oggetto di questo studio fino a poco tempo fa sono stati zone prevalentemente rurali. I villaggi di Campora, Gioe e Cardile sono situati in una zona collinosa del parco nazionale del Cilento. Carlantino è localizzato nella zona sud-est degli Appennini in una zona collinosa della Puglia. L’isolato di Val Borbera include sette piccoli villaggi nella parte settentrionale degli Appennini. L’altitudine media è simile per tutti gli isolati, compresa fra 500e 600 metri.

Gli individui con anemia evidente (<10 g/dL di Hb in entrambi i sessi) o di poliglobulia (>18 g/dL di Hb nei maschi e >17 nelle femmine) sono stati esclusi dall’analisi. Altri criteri di esclusione erano: MCV < 80 o >100 fL, creatinina >1,4 mg/dL, un livello aumentato di PCR e/o qualsiasi stato infiammatorio acuto ai tempi dello studio. Tutti i partecipanti erano adulti >18 anni.

I ricercatori italiani hanno osservato livelli di emoglobina superiori in tutte le decadi di età negli individui della Val Borbera rispetto agli Italiani del Sud: la differenza era significativa in entrambi i sessi ed era maggiore nelle fasce d’età più avanzate. Negli individui con più di 80 anni, c’era una simile tendenza, ma una differenza significativa non è stata raggiunta probabilmente a causa del numero limitato dei casi.

Poiché nessuna differenza statistica dei livelli di Hb è stata osservata fra le femmine all’interno dei decili di età 18-29, 30-39, 40-49 da un lato e 50-59, 60-69, 70-79 dall’altro, i dati sono stati riuniti insieme per le donne giovani (18-49 anni) e quelle anziane (50-79 anni), corrispondendo grossolanamente alle donne in pre-menopausa e in post-menopausa, rispettivamente. Poiché fino ad un età superiore a 80 anni nessuna differenza significativa dei livelli di Hb è stata osservata nei maschi, sono stati classificati come giovani gli individui <60 anni e come vecchi quelli >60 anni. Le donne anziane hanno livelli di Hb significativamente più elevati rispetto alle donne più giovani in tutti i casi. I maschi anziani hanno un’emoglobina media significativamente inferiore rispetto ai giovani maschi in due su tre degli isolati. I livelli di Hb negli abitanti in Val Borbera sono statisticamente superiori a quelli degli altri due isolati sia nei giovani che negli anziani. In generale, la popolazione proveniente da Carlantino era solitamente più anemica rispetto agli abitanti negli altri villaggi del Cilento: la differenza era statisticamente significativa nei giovani ma non negli anziani. Le differenze nei livelli di Hb potrebbero essere attribuite ad una differenza generale del modo di vivere (clima, dieta, abitudine al fumo tra l’altro) o a componenti genetiche diverse fra le popolazioni italiane nordiche e del sud. I livelli di Hb possono aumentare nei forti fumatori. Le informazioni sullo stato di fumatore hanno mostrato una percentuale aumentata di fumatori negli isolati del sud, particolarmente fra i maschi e le giovani donne. Inoltre, le differenze medie del livello di Hb fra gli isolati sono state mantenute quando sono stati considerati soltanto i non-fumatori. Il coefficiente di ereditabilità dei livelli di Hb era 0,42 per la Val Borbera (p<0,0001), 0,34 e 0,35 per due villaggi del Cilento (p<,.0001) e 0,41 per Carlantino (p<0,0001).

In tutte le fasce d’età considerate, tranne per gli ultraottantenni, l’Hb aveva una distribuzione normale. Calcolando la media-1,65 deviazione standard gli autori hanno ottenuto un valore in buon accordo con il quinto percentile e, sulla base di queste stime, hanno calcolato il range dei livelli normali di Hb sono stati calcolati ed i limiti inferiori

In conclusione, in questo studio è stato dimostrato che gli individui residenti in alcuni isolati genetici del Sud Italia hanno livelli medi di emoglobina più bassi rispetto agli individui residenti in Val Borbera. Ciò è in accordo con il tasso più basso di esclusione per anemia e del più alto tasso di esclusione per poliglobulia nei partecipanti residenti in Val Borbera rispetto agli isolati del Sud. I fattori ambientali evidenti quali altitudine, abitudine al fumo di tabacco e stato socio-economico sono esclusi come possibili fattori in grado di spiegare le differenze riscontrate. Dall’analisi furono rimossi anche tutti i casi con MCV<80 fL e quindi, presumibilmente, la maggior parte dei casi di beta-talassemia – la cui frequenza è più alta nel Sud Italia- e una parte dei casi di alfa-talassemia e di anemia sideropenica. I limiti più bassi negli isolati del Sud per le donne sono simili a quelli proposti negli USA per le persone di colore (11,5 in entrambi i gruppi).

Un’altra importante osservazione è che i livelli di Hb sono sostanzialmente ereditabili con una variabilità che oscilla fra il 34 ed il 42%, un range simile a quello segnalato in uno studio compiuto su gemelli.

1: Sala C, Ciullo M, Lanzara C, Nutile T, Bione S, Massacane R, d’Adamo P, Gasparini P, Toniolo D, Camaschella C.  Variation of hemoglobin levels in normal Italian populations from genetic isolates. Haematologica. 2008 Sep;93(9):1372-5. Epub 2008 Jul 4. PMID: 18603552 [PubMed - in process]

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