L’epatite cronica C è caratterizzata da un’elevata variabilità del tasso di progressione della malattia, poiché alcuni pazienti mostrano una minima evoluzione del danno epatico e altri sviluppano rapidamente una fibrosi che porta alla cirrosi e all’epatocarcinoma.

Diversi fattori relativi al virus e all’ospite, compresi l’età avanzata al momento dell’infezione, il consumo d’alcol, il sesso maschile, la coinfezione con il virus dell’epatite B o con HIV-1, il sovrappeso, il contenuto epatico di ferro sono stati associati con un aumentato rischio di progressione dell’epatite C. Fra tutti questi fattori le interazioni del virus con il ferro hanno ricevuto un’attenzione crescente negli ultimi anni. Un lieve sovraccarico di ferro è frequentemente osservato nelle biopsie epatiche dei pazienti con epatite cronica C, e i pazienti HCV+ con aumentato contenuto epatico di ferro hanno un grado maggiore di fibrosi rispetto ai pazienti senza accumulo di ferro. Inoltre, i trattamenti mirati alla riduzione del carico di ferro sembrano migliorare il danno epatico nei pazienti con epatite non trattata ed aumentare il tasso di risposte all’interferone nei soggetti interferone-resistenti.

I meccanismi responsabili dell’accumulo di ferro durante le infezione da HCV non sono completamente conosciuti. È stato proposto che gli eventi infiammatori e necrotici causati dal virus possono portare all’alterazione tessutale della distribuzione del metallo. Inoltre, il ruolo dei fattori genetici che influenzano il metabolismo del ferro non possono essere trascurati. A questo riguardo, la notevole frequenza dei polimorfismi dei geni dell’emocromatosi hanno spinto ad indagare il ruolo delle mutazioni di questi geni nella progressione dell’epatite cronica C. Mentre alcuni studi hanno mostrato un’associazione del genotipo mutato dell’emocromatosi sia con il sovraccarico di ferro che con la fibrosi avanzata/cirrosi, altri non sono riusciti a documentare un significativo coinvolgimento delle mutazioni dei geni per l’emocromatosi nel causare o promuovere l’accumulo di ferro epatico e nell’evoluzione dell’epatopatia cronica. Il metabolismo del ferro è anche influenzato da altri fattori genetici come la ferroportina 1 e le mutazioni del gene per il recettore della transferrina 2 (TFR2), che sono coinvolti nell’emocromatosi ereditaria” non classica”, nonché dalle mutazioni dei geni dell’emoglobina che causano anemia emolitica congenita con emosiderosi secondaria.

Sebbene i portatori eterozigoti delle mutazioni talassemiche rappresentino lo 1,67% della popolazione mondiale, il possibile contributo dei tratti talassemici all’accumulo di ferro nell’epatite cronica C non è stato ben studiato. Pertanto, Sartori et al dell’Università Avogadro di Novara, Italia, hanno disegnato uno studio con lo scopo di valutare le possibili associazioni fra mutazioni di diversi geni -beta-globina, emocromatosi “classica”, ferroportina, TFR2- sia con il contenuto epatico del ferro e con la gravità della fibrosi epatica in pazienti italiani con epatite cronica C.

100 pazienti consecutivi negativi per HIV-1 e gli anticorpi contro l’antigene di superficie dell’epatite B furono reclutati dal gennaio 2002 al febbraio 2004. Tutti i pazienti avevano un’infezione cronica documentata con la biopsia. La valutazione genetica evidenziò che 12 di questi pazienti erano eterozigoti per una delle varie mutazioni dei geni della beta-globina e che 29 avevano mutazioni dei geni dell’emocromatosi classica. 58 pazienti erano wild-tipe per entrambi i geni (beta-globinica ed emocromatosi) e nessuno dei pazienti aveva mutazioni della ferroportina e del gene TFR2.

Naturalmente, i pazienti eterozigoti per mutazioni della beta-globina avevano livelli d’emoglobina inferiori rispetto a quelli con le varianti di emocromatosi o con allele normale. Il contenuto epatico di ferro era significativamente superiore nei pazienti con epatite cronica C e mutazione della beta-globina rispetto a quelli con mutazione dell’emocromatosi o alleli normale.

I soggetti con varianti della globina avevano anche più elevati livelli della ferritina nel siero e una saturazione percentuale della transferrina più elevata rispetto ai pazienti con alleli normali. All’analisi univariata e multivariata, la presenza di mutazione del gene per la beta-globina era la sola variabile associata con il contenuto epatico di ferro (p=0 ,008). Anche il sesso maschile, l’indice di necrosi epatica, e gli alleli mutati della beta globina erano associati in con il contenuto epatico di ferro.

I punteggi per la graduazione della fibrosi e la stadiazione istologica della cirrosi erano più elevati nei pazienti con mutazioni della beta-globina rispetto a quelli con alleli varianti dell’emocromatosi o alleli normali. L’analisi della regressione logistica, effettuata assumendo la presenza di una fibrosi moderata o severa (score > 2) come variabile dipendente, rivelava che l’età e le mutazioni della beta-globina erano i soli fattori indipendenti predittivi fibrosi moderata-severa o cirrosi nei pazienti studiati. Risultati simili erano anche ottenuti per le mutazioni della beta-globina dopo correzione per fattori di possibile confusione, come l’elevato introito d’alcol, in sette dei pazienti studiati.

È ormai noto che un’elevata percentuale di pazienti con epatite cronica C presenta anomali livelli di sideremia. Diversi studi hanno confermato una correlazione fra l’estensione e la gravità dell’epatite con il contenuto epatico di ferro. È noto anche che le donne in età fertile hanno generalmente un epatite cronica C più lieve rispetto agli uomini della stessa età, in rapporto con il contenuto epatico di ferro inferiore in conseguenza delle perdite ematiche mestruali. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che la salassoterapia, riducendo i depositi di ferro, o altri trattamenti chelanti del metalli migliorano l’evoluzione dell’epatite cronica C ed aumentano la risposta alla terapia con interferone.

Il meccanismo responsabile del peggioramento dell’infezione da HCV a causa del ferro non è stato studiato in dettaglio, ma recenti osservazioni suggeriscono che il metallo potenzierebbe la replicazione del virus. Inoltre altri studi dimostrano l’interferenza del ferro con il processo di replicazione virale. Vi sono anche dati che dimostrano come le proteine virali stimolano la formazione di specie reattive di ossigeno all’interno degli epatociti e come il ferro accentui il danno ossidativo epatico, suggerendo che l’accumulo di ferro amplificherebbe gli eventi mediati dallo stress ossidativo portando così al danno epatico e alla stimolazione della fibrosi.

È stato anche suggerito che l’infiammazione e la necrosi indotte dal virus, con la collaborazione di fattori genetici che alterano il metabolismo del ferro portino ad un accumulo di ferro intraepatico. Negli esseri umani, il solo meccanismo di regolazione del metabolismo del ferro è rappresentato dalla regolazione dell’assorbimento intestinale del metallo, operato principalmente dall’epcidina, una proteina sintetizzata dal fegato, che svolge un ruolo essenziale inibendo l’immissione del ferro nel torrente circololatorio da parte degli enterociti ed il riciclaggio del metallo parte dei macrofagi.

Recentemente è stato dimostrato in pazienti con epatite da virus C l’espressione del RNA messaggero per l’epcidina non è influenzata dalla fibrosi e dalla necrosi, ed aumenta con l’aumentare della concentrazione epatica del ferro. Queste osservazioni suggeriscono che i depositi di ferro regolano l’espressione dell’epcidina nei pazienti con epatite cronica C, e che l’accumulo di ferro non è causato dall’inappropriata espressione dell’epcidina. Tuttavia altre proteine epatiche sono essenziali per il normale metabolismo del ferro, comprese HFE, TFR2 e l’emojuvelina che sembrano modulare l’espressione della stessa epcidina. Il trait beta-talassemico è un fattore di rischio per l’accumulo di ferro e la fibrosi epatica nell’epatite cronica C.

Per quanto riguarda le mutazioni dei geni per l’emocromatosi, l’associazione fra queste mutazioni e la gravità dell’accumulo di ferro e della fibrosi epatica è più evidente nei pazienti con malattia compensata e scompare nei pazienti con cirrosi terminale. Sebbene i pazienti considerati in questo studio avessero tutti un’epatite compensata, non fu osservato alcun contributo delle mutazioni HFE nel condizionare l’accumulo di ferro e la progressione della malattia. Bisogna tuttavia considerare che in questa casistica prevalevano le varianti H63D che influenzano l’omeostasi del ferro nell’epatite cronica C meno che le varianti C282Y.

La combinazione di infezione da HCV e sovraccarico di ferro è un fattore di rischio noto per la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma nei pazienti con beta-talassemia. I risultati di questo studio dimostrano che i pazienti con epatite cronica C eterozigoti per diverse mutazioni della beta-globina hanno un aumento del rischio di cinque-sei volte sia di sovraccarico di ferro sia di fibrosi grave o cirrosi. Pertanto l’interazione tra questi fattori deve essere tenuto in grande considerazione, soprattutto nelle zone in cui le due condizioni, mutazioni talassemiche ed epatite cronica C sono diffuse.

La frequenza del tratto beta-talassemico nei pazienti studiati dagli autori italiani, era più elevata (13%) rispetto a quella della popolazione generale nella stessa area del Italia settentrionale (circa il 4%), probabilmente a causa di una prevalenza degli alleli mutanti nei soggetti con epatite C attiva.

Nei pazienti con talassemia beta, l’eritropoiesi inefficace e l’anemia sono importanti stimoli per l’aumentato assorbimento intestinale del ferro, nonostante la consistenza di un grave sovraccarico marziale epatico . Contemporaneamente, i livelli di epcidina urinaria sono molto bassi o addirittura indosabili nei pazienti con talassemia maggiore o intermedia. L’eritropoiesi inefficace e l’aumentato assorbimento di ferro sono anche evidenti nei portatori del tratto beta-talassemico, suggerendo una diminuzione della produzione di epcidina. È pertanto possibile speculare che, anche se l’infezione virale di per se stessa non influenza la sintesi di epcidina epatica, i pazienti eterozigoti per la mutazione della beta-globina affetti da epatite cronica C hanno un accumulo di ferro epatico, a causa della predominanza dei segnali inibitori della produzione di epcidina provenienti dal compartimento eritroide su quelli provenienti dai depositi di ferro.

In conclusione, questo studio ha dimostrato che lo stato di eterozigosi per le mutazioni dei geni della beta globine è un nuovo fattore di rischio indipendente per l’accumulo di ferro e la progressione della fibrosi epatica nei pazienti con epatite cronica C, e suggerisce che la presenza del tratto talassemico fornisce un valido contributo all’alterazione dell’omeostasi del ferro associata con le malattie epatiche croniche.

Riferimenti bibliografici

1: Sartori M, Andorno S, Pagliarulo M, Rigamonti C, Bozzola C, Pergolini P, Rolla R, Suno A, Boldorini R, Bellomo G, Albano E.

Heterozygous beta-globin gene mutations as a risk factor for iron accumulation and liver fibrosis in chronic hepatitis C.

Gut. 2007 May;56(5):693-8. Epub 2006 Nov 29.

PMID: 17135308 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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