La regolazione dell’assorbimento intestinale del ferro mediata dall’epcidina rappresenta il più importante meccanismo per il mantenimento dell’omeostasi marziale negli esseri umani, che sono privi di meccanismi fisiologici di escrezione del ferro.

L’epcidina, una piccola molecola prodotta dal fegato, agisce principalmente provocando la degradazione della ferroportina, la cui funzione è di trasportare il ferro all’interno degli enterociti.

Recentemente è stato dimostrato che i livelli di epcidina sono diminuiti nella b-talassemia, suggerendo in queste sindromi da sovraccarico di ferro, l’epcidina è regolata negativamente dal ferro. Inoltre il siero di soggetti con b-talassemia inibisce l’espressione dello mRNA dell’epcidina in linee cellulari di epatoma.

L’espressione dell’epcidina è soggetta negli epatociti alla regolazione di segnali multipli, fra i quali ricordiamo il ferro, l’ipossia e citochine infiammatorie. Fra queste ultime un ruolo particolarmente importante sembra essere svolto da numerose molecole della famiglia del Transforming Growth factor-b.

È pertanto ipotizzabile che l’espansione del compartimento eritroide possa influenzare la regolazione dell’espressione di epcidina attraverso il rilascio di uno o più proteine della famiglia TGFB secrete dagli eritroblasti durante l’eritropoiesi.

Per verificare la correttezza di questa ipotesi, gli autori di questo studio hanno misurato il profilo della trascrizione genica di eritroblasti in diverso stadio di maturazione (a 7 e 14 giorni di coltura in vitro) di pazienti affetti da b-talassemia o altre patologie ed in soggetti normali.

Dei 54 geni che codificano per proteine della famiglia TGFb-, furono inizialmente selezionati 11 geni dai precursori più maturi e 8 dagli eritroblasti più immaturi la cui espressione aveva un’intensità superiore a 1. Tre geni, TGFB1, TWSG1 e GDF15 (growth differentiation factor-15) mostravano un’espressione significativamente aumentata. I primi due geni erano espressi con intensità doppia rispetto al normale, mentre GDF15 presentava livelli aumentati di almeno 64 volte negli eritroblasti emoglobinizzati più maturi.

GDF15 non era espresso negli eritrociti periferici di soggetti sani né in quelli di pazienti affetti da sindromi talassemiche. La concentrazione media di GDF15 nel siero di 10 sogetti sani era 450 ± 50 pg/ml, ma era significativamente più elevata (2300 ± 550 pg/ml,p = 0,028) nel sangue del cordone ombelicale di sette volontari sani.

Aumenti signficativi erano anche riscontrati nel siero di pazienti con carcinoma renale ma non in quello di individui trattati per emocromatosi genetica (720 ± 50 pg/ml). La normalità dei livelli di GDF15 nelle emocromatosi ereditarie non sorprende, poiché in queste sindromi il sovraccarico di ferro da aumentato assorbimento intestinale non è connesso con l’aumentata eritropoiesi tipica delle sindromi talassemiche. Anche nell’anemia falciforme le concentrazioni di GDF15 erano aumentate, ma l’aumento osservato non raggiungeva la significatività statistica rispetto ai soggetti sani di controllo. Anche in 10 pazienti affetti da sindrome mielodisplastica l’aumento dei livelli di GDF15 non era statisticamente significativo.

In pazienti portatori di mutazioni di una sola copia del gene globinico (a-talassemia- o b-talassemia o emoglobinopatie varie), sindromi non associate con anemia o sovraccarico di ferro, l’aumento non era statisticamente significativo. In soggetti con talassemia, al contrario, le concentrazioni di GDF15 erano significativamente aumentate: 5900 ± 1200 pg/ml (p = 0,0015) nelle a-talassemie. L’aumento era particolarmente evidente nelle b-talassemia, nelle quali furono osservati valori medi di 66000±9600 pg/ml, mediana 48.000 pg/ml. L’aumento di GDF15 correlava positivamente con i livelli di ferritina, di sTfR e di EPO e negativamente con quelli di emoglobina.

L’aggiunta di GDF15 a colture di epatociti influenzava l’espressione dello mRNA dell’epcidina con modalità dose-dipendente. Infatti, mentre a concentrazioni nel liquido di coltura pari a quelli fisiologiche l’espressione dell’epcidina risultava modicamente aumentata, a concentrazioni simili a quelle osservate nel siero di pazienti con talassemia l’espressone dello mRNA dell’epcidina era significativamente ridotta rispetto al medium contenente siero da volontari sani.

I risultati dello studio di Tanno et al. dimostrano che GDF15 è secreta attivamente dagli eritroblasti e che GDF15 regola nelle sindromi talassemiche il metabolismo del ferro attraverso l’inibizione della sintesi di epcidina.

Nelle talassemie, l’anemia conduce ad uno stato di ipossia cronica che stimola la sintesi di GDF15, di eritropoietina (EPO) e, forse, di altre molecole stimolanti il compartimento eritroide, il quale, tipicamente, risulta abnormemente espanso in queste sindromi. L’aumento delle concentrazioni di GDF15 nel siero, induce l’inibizione della sintesi epatocitaria di epcidina e, di conseguenza, aumenta l’attività della ferroportina negli enterociti. Il risultato netto è l’aumentato assorbimento di ferro e l’instaurarsi, con il passare del tempo, di un’emosiderosi secondaria. La riduzione della sintesi epatica di epcidina correla con la diminuzione dei suoi livelli urinari osservata nei pazienti affetti da talassemia.

È probabile che GDF15 non sia il solo regolatore dell’espressione dell’epcidina, poiché a basse concentrazioni non riesce ad inibirne la sintesi.

È anche probabile che le elevate concentrazioni osservate nel siero dei pazienti talassemici siano il risultato del concorso di più fattori, quali ipossia cronica, iperplasia eritroide, apoptosi degli eritroblasti causata dalla sbilanciata sintesi delle catene globiniche. Le notevoli differenze osservate nelle concentrazioni di GDF15 fra sindromi talassemiche e sindromi falciformi (nelle quali l’eritropoiesi inefficace non è un aspetto prominente rispetto all’emolisi o alle crisi occlusive e spesso si osserva un deficit di ferro e non un sovraccarico), suggeriscono che sia proprio l’espansione del compartimento eritroide la causa dell’aumenta sintesi di GDF15.

Nei pochi pazienti con mielodisplasia studiati, i livelli di GDF15 non erano aumentati in modo significativo. È necessario pertanto studiare campioni più numerosi di pazienti, includendo un numero sufficienti di soggetti affetti dai vari sottotipi di MDS, per vedere se c’è una correlazione fra grado di eritropoiesi inefficace in queste sindromi e livelli di GDF15.

È probabile che i livelli particolarmente elevati di GDF15 rappresentino una peculiarità delle talassemie, nelle quali sono caratteristicamente presenti iperplasia midollare ed eritropoiesi inefficace. GDF15, essendo un membro della famiglia delle proteine che regolano la morfogenesi ossea, potrebbe anche contribuire alla genesi delle gravi anomalie ossee osservabili nelle sindromi talassemiche. Da questo punto di vista, GDF15, oltre a rappresentare un marker di malattia, potrebbe diventare un bersaglio terapeutico nelle b-talassemie.

Riferimenti bibliografici

1: Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, Lee YT, Moroney JW, Reed CH, Luban NL, Wang RH, Eling TE, Childs R, Ganz T, Leitman SF, Fucharoen S, Miller JL.

HHigh levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin.

Nat Med. 2007 Sep;13(9):1096-101. Epub 2007 Aug

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