Il batterio Gram negativo Helicobacter pylori è l’agente causale della gastrite e dell’ulcera peptica. È anche un fattore di rischio per il cancro ed il linfoma gastrico.

L’infezione da Helicobacter pylori svolge probabilmente un ruolo nella patogenesi di numerose altre malattie: acne rosacea, orticaria cronica idiopatica, artrite reumatoide, tiroidite autoimmune, sindrome di Sjogren, porpora di Schonlein-Henoch, solo per citarne alcune. Negli ultimi anni, studi italiani e giapponesi hanno indagato sul nesso causale fra infezione da HP e piastrinopenia autoimmune idiopatica.

Partendo dall’osservazione casuale di una risoluzione della piastrinopenia in taluni pazienti sottoposti ad eradicazione per l’infezione da HP, gi studi finora condotti hanno evidenziato un sostanziale incremento della conta piastrinica in oltre la metà dei casi trattati.

Il legame patogenetico fra HP e piastrinopenia non è noto nei dettagli, ma è possibile che siano implicati fattori genetici legati all’ospite e al ceppo batterico, fattori ambientali differenti nelle diverse regioni geografiche.

Molto attivo nell’indagare i rapporti fra HP, piastrinopenia e risposta all’eradicazione batterica è un gruppo di ricercatori italiani dell’Università di Modena. Emilia et al. riportano i dati del follow-up ad oltre 5 anni di 75 pazienti trattati con antibiotici (amoxicillina e claritromicina) ed un inibitore di pompa protonica (PPI) per una settimana.

Il 30% dei pazienti entrò nello studio al momento della diagnosi di PAI, il 70% aveva ricevuto in precedenza una diagnosi di PAI. Il 53% dei pazienti aveva in passato ricevuto uno o più trattamenti per la PAI. Il 61% (24 su 39) dei pazienti era refrattario alle terapie o era steroide-dipendente. L’infezione da HP fu dimostrata in 38 (51%) dei casi. Non fu osservata alcuna differenza della prevalenza dell’infezione fra maschi e femmine. Gli infettati avevano un’età mediana di 58 anni (19 anni) i non infetti di 49,9 anni (20,7 anni; p=0,082). Il numero medio delle piastrine era simile negli infettati e nei non infettati. Nel gruppo infettato da HP, 14 (37%) avevano una piastrinopenia lt;</font>30.000/mcl. L’eradicazione fu efficace in 34 (89%) dei soggetti infettati, dei quali 18 (53%) avevano meno di 65 anni e 16 (47%) avevano un’età superiore.

Il follow-up mediano della conta piastrinica fu di circa 60 mesi (range 18-81 mesi). Soltanto due decessi non correlati con la piastrinopenia furono osservati, entrambi causati da insufficienza cardiaca. Alla fine del periodo di studio, 23 (68%) dei 34 pazienti con infezione eradicata avevano un espressivo aumento della conta piastrinica che persisteva nel tempo. Un paziente refrattario alla terapia d’eradicazione rispose durante il follow-up; 16 (46%) dei pazienti raggiunsero una remissione completa (IC 95% =29%-73%); 7 (20%) raggiunsero una remissione parziale (IC 95% =8%-37%); 12 (34%) non risposero alla terapia.

Il tasso di risposte era 40% nei pazienti con un numero basale di piastrine superiore a 50.000/mcl; 64% nei pazienti con conta piastrinica fra 50.000/mcl e 30.000/mcl; 71% nei pazienti con una conta piastrinica inferiore a 3.000/mcl. Dieci pazienti non infettati con una conta piastrinica inferiore a 30.000/mcl risposero al trattamento immunosoppressivo.

Il numero di piastrine generalmente cominciava a migliorare dopo due settimane dal completamento della terapia d’eradicazione, con ritorno alla normalità entro sei mesi. L’analisi della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con piastrinopenia e infezione da Helicobacter, dimostra che il 55% dei pazienti è libero da malattia a 7 e 60 mesi, senza recidive tardive. Nessuna significativa differenza nella risposta piastrinica fu notata rispetto all’età ed al sesso o alla durata della malattia. La piastrinopenia recidivò soltanto in un paziente sette mesi dopo l’eradicazione. In tre su quattro pazienti nei quali l’eradicazione non fu efficace, il numero di piastrine rimase invariato durante il follow-up.

Nei 37 pazienti Helicobacter pylori negativi il numero di piastrine rimase sostanzialmente invariato durante il follow-up nei 10 pazienti che non richiedevano terapia; la terapia immunosoppressiva fu somministrata ad intermittenza nei restanti 27 pazienti, compresi i dieci pazienti con una conta piastrinica inferiore a 30.000/mcl, permettendo l’ottenimento di una remissione completa in quattro pazienti ad una remissione parziale in 23 individui.

L’esame istologico della biopsia gastrica nei dieci soggetti clinicamente asintomatici con piastrinopenia confermò in tutti l’infezione da Helicobacter pylori e la presenza di una gastrite cronica e/o atrofica. Dei 35 pazienti clinicamente asintomatici senza piastrinopenia, 23 erano infettati da Helicobacter. Per quanto riguarda la clonalità dei linfociti B o della mucosa, non furono osservate differenze fra i pazienti con piastrinopenia e quelli di controllo: 6 (60%) di dieci pazienti con piastrinopenia e 11 (58%) di 19 controlli erano mono o oligoclonali, mentre il resto dei pazienti era policlonale. Allo stesso modo, non c’erano differenze rispetto alla clonalità dei linfociti T.

Una diversa frequenza di distribuzione dei vari ceppi di Helicobacter pylori a seconda della virulenza era notata nei pazienti con piastrinopenia rispetto ai controlli. I geni cagA, vacAs1 ed iceA1 erano ognuno indipendentemente iperrappresentati nei pazienti con piastrinopenia rispetto ai soggetti di controllo, mentre i geni vacAs2 e babA2 erano iperrappresentati nel gruppo di controllo. Tuttavia soltanto la frequenza più elevata del gene cagA nei pazienti con piastrinopenia era statisticamente significativa (p=0,02). Nei pazienti piastrinopenici l’espressione del gene babA2 era apparentemente associata con l’assenza di risposta alla terapia d’eradicazione.

Se si considera la concomitante espressione dei geni cagA, vacAs1 ed iceA1 – cioè i ceppi cosiddetti “triplo-positivi” – la loro frequenza era significativamente più elevata nei pazienti con piastrinopenia rispetto ai controlli.

Commento

I risultati di questo studio dimostrano la notevole efficacia della terapia d’eradicazione dell’infezione, sia in termini di tassi di risposta delle piastrine che della durata della risposta alla terapia antibiotica più inibitore di pompa protonica in un gruppo omogeneo di pazienti adulti con infezione da Helicobacter pylori attiva e piastrinopenia idiopatica cronica. La prevalenza dell’infezione (51%) in questi pazienti non era più elevato rispetto al 58% della popolazione generale della provincia di Modena, né a quella del 67% di una popolazione di donatori di sangue italiani adulti d’età superiore ai cinquant’anni, analogamente a quanto osservato in altri studi.

In questo studio fu osservata un miglioramento del numero di piastrine nel 68% dei pazienti in cui l’eradicazione dell’infezione fu efficace (60,5% dei pazienti infettati; 30,6% del totale dei pazienti con piastrinopenia autoimmune idiopatica). Nel totale di circa 1500 pazienti finora riportati nella letteratura, comprendendo anche gli studi con i più bassi tassi di risposta, il tasso di risposta completa era circa 53%. in questi studi il più elevato tasso di risposte fu riportato in Italia, Giappone, e Regno Unito.

Nove (64%) di 14 pazienti con piastrinopenia idiopatica refrattaria e grave, che non riuscivano a mantenere un numero di piastrine superiore a 30.000/mcl dopo 6-12 mesi di terapia standard, mantennero una risposta per una mediana di 34 mesi (range 26-46 mesi); un paziente la mantenne per 73 mesi.

Questi dati sono abbastanza interessanti, per esempio se confrontati con i risultati del trattamento della piastrinopenia idiopatica con rituximab. Infatti, una revisione sistematica di oltre 300 pazienti trattati con rituximab, molti dei quali avevano una forma grave di piastrinopenia autoimmune idiopatica, mostrò una risposta globale del 62,5% con una durata mediana della risposta di 10 mesi, con un tasso di recidive del 10,5%. Senza considerare che l’eradicazione dell’Helicobacter pylori è notevolmente meno costosa e meno tossica rispetto al rituximab. (vedere anche “Il rituximab nella terapia delle malattie autoimmuni “; Il rituximab nel trattamento delle citopenie autoimmuni nei bambini con immunodeficienza )

Poiché la terapia d’eradicazione è inefficace per quanto riguarda l’aumento della conta piastrinica nei pazienti Helicobacter pylori negativi, i risultati di questo studio suggeriscono che il miglioramento del numero delle piastrine è la conseguenza diretta dell’eradicazione del batterio e non un effetto degli antibiotici e/o degli inibitori di pompa protonica.

È noto che il decorso clinico e l’efficacia dell’eradicazione del batterio sono molto variabili nei pazienti provenienti da nazioni differenti e che alcune differenze nelle caratteristiche cliniche nei pazienti responder, possono evidenziate anche in soggetti appartenenti allo stesso gruppo etnico residenti nella stessa area.

Queste osservazioni che suggeriscono che l’infezione da Helicobacter pylori è un fattore importante per lo sviluppo e la persistenza di almeno una parte dei casi di piastrinopenia autoimmune idiopatica.

I meccanismi patogenetici della piastrinopenia devono ancora essere pienamente compresi: la distruzione piastrinica a causa della fagocitosi da parte dei macrofagi; la citotossicità cellule-mediata anticorpo dipendente, la distruzione mediata dei linfociti T sono tutti meccanismi ipotizzabili. La malattia è stata anche associata ad un’alterata produzione di megacariociti.

Alcune ipotesi sono state avanzate per spiegare la possibile interazione fra Helicobacter pilori e piastrinopenia. Alcuni ceppi di Helicobacter pylori si legano al fattore di von Willebrand ed interagiscono con la glicoproteina Ib per indurre aggregazione piastrinica; il contributo di questo meccanismo alla piastrinopenia autoimmune deve ancora essere dimostrato. Queste ipotesi devono ancora essere confermate e non possono essere facilmente conciliate con l’osservazione che il miglioramento della conta piastrinica iniziava precocemente, due settimane dopo il completamento della terapia d’eradicazione.

Gli autori di questo studio non hanno osservato alcuna differenza del pattern di clonalità dei linfociti B e T della mucosa dei pazienti infettati con piastrinopenia idiopatica ed il gruppo di controllo. La prevalenza di clonalità dei linfociti B fu osservata in una percentali pari a 83% dei pazienti che risposero alla terapia contro il 25% dei pazienti non responsivi

. Una clonalità dei linfociti T del sangue periferico è stata osservata nei pazienti con piastrinopenia autoimmune idiopatica ed infezione da Helicobacter pylori, soprattutto nei pazienti responsivi alla terapia eradicante. L’esistenza d’alcuni genotipi specifici associati con la piastrinopenia idiopatica potrebbe spiegare i differenti tassi di risposta delle piastrine alla terapia d’eradicazione nei pazienti con piastrinopenia idiopatica residenti in diverse aree geografiche.

L’esistenza di specifici genotipi di Helicobacter pylori con una diversa potenzialità patogenetica in rapporto alla piastrinopenia idiopatica potrebbe spiegare il dato di una simile frequenza di prevalenza d’anticorpi nel siero e dell’infezione da Helicobacter pylori nei pazienti con piastrinopenia idiopatica rispetto ai partecipanti di controllo.

Comunque, qualunque sia il meccanismo patogenetico con il quale l’infezione da Helicobacter pylori causa la piastrinopenia autoimmune, è stato ampiamente dimostrato che l’eradicazione del batterio assicura un significativo miglioramento clinico in una considerevole percentuale di pazienti con piastrinopenia idiopatica. Il lungo follow-up e la percentuale estremamente bassa di recidive in questa casistica dimostrano che è possibile ottenere una prolungata remissione nella maggior parte dei pazienti con piastrinopenia autoimmune che rispondono alla eradicazione dell’Helicobacter pylori.

Pertanto, lo screening di tutti i pazienti con piastrinopenia autoimmune idiopatica per Helicobacter pylori alla diagnosi, seguito dall’eradicazione nei pazienti Helicobacter pylori positivi, dovrebbe precedere qualsiasi altro specifico trattamento per la piastrinopenia autoimmune idiopatica. Questa strategia economica è utile anche per evitare procedure diagnostiche poco confortevoli e gli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva o della splenectomia in un sottogruppo di pazienti con piastrinopenia idiopatica autoimmune.

Altri studi sono auspicabili per valutare se alcuni fattori di virulenza associati con l’Helicobacter pylori identificati in questo studio possono spiegare la variabilità patogenetica della piastrinopenia autoimmune idiopatica.

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: Emilia G, Luppi M, Zucchini P, Morselli M, Potenza L, Forghieri F, Volzone F, Jovic G, Leonardi G, Donelli A, Torelli G.

Helicobacter pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura:  long-term results of bacterium eradication and association with bacterium  virulence profiles.

Blood. 2007 Dec 1;110(12):3833-41. Epub 2007 Jul 24.

PMID: 17652264 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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