La terapia standard per la TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) e l’embolia polmonare (epa) è rappresentata da un’iniziale ciclo di eparina non frazionata o a basso peso molecolare (EBPM) seguito da un periodo di 3-12 mesi di terapia anticoagulante orale (TAO) (1-2). Questo approccio è efficace ma richiede il monitoraggio continuativo ed il costante adeguamento delle dosi di TAO.

L’idraparinux (Sanofi-aventis) è un nuovo pentasaccaride sintetico che inibisce il fattore X attivato (Xa) della coagulazione ed è diverso dal fondaparinux per avere una emivita notevololmente più lunga. Questa proprietà permette la somministrazione di una dose fissa per via sottocutanea una volta alla settimana.

Gli studi clinici iniziali confermano che il farmaco così somministrato è efficace e causa meno emorragie di dicumarolici nei pazienti con TVP (3,4).

Due studi recenti sponsorizzati dalla ditta produttrice hanno valutato l’ipotesi che una dose fissa di idraparinux potesse sostituire l’approccio sequenziale eparina + dicumarolici nei pazienti con malattia tromboembolica venosa.

Nel primo studio denominato the DVT Study (Deep Venous Thrombosis) furono arruolati pazienti con TVP, nel secondo studio (the EP Study) entrarono soggetti con embolia polmonare documentata.

La diagnosi di DVT era confermata secondo criteri ecografici o con venografia (5,6). La diagnosi di EPA era confermata con TAC spirale o angiografia polmonare, oppure con una scintigrafia ventilatoria-perfusoria ad elevata probabilità di EPA , oppure con una scintigrafia non diagnostica in paziente con TVP documentata (5,6).

Nel the DVT Study i pazienti erano randomizzati a ricevere una dose fissa di 2,5 mg s.c una volta alla settimana. Nei pazienti con creatinina clearance >30 ml/min le dosi successive alla prima erano ridotte a 1,5 mg. I pazienti randomizzati alla terapia standard ricevevano EBPM o ENF a dosi adeguate a mantenere il PTT ratio fra 1,5 e 2,5) e, a partire da 24 ore dopo la randomizzazione, warfarin a dosi aggiustate per mantenere il valore di INR fra 2 e 3. L’eparina era sospesa quando l’INR si manteneva sopra 2 per 2 giorni consecutivi e comunque dopo il quinto giorno dall’inizio della terapia.

L’endpoint primario di efficacia era la recidiva sintomatica di TEV, definita come recidiva documentata di EPA, TVP o decesso attribuibile a EPA.

In entrambi gli studi, l’ipotesi di partenza era che l’idraparinux fosse altrettanto efficace del trattamento standard. Lo studio fu condotto fra il maggio 2003 ed il novembre 2004. Fra i 6054 soggetti inizialmente considerati, ne furono randomizzati 2094 (1452 al gruppo idraparinux, 1452 alla terapia standard), Per lo studio EP, di 4628 soggetti inizialmente contattati entrarono nello studio 2215 (1095 nel gruppo idraparinux e 1120 nel gruppo della terapia standard. Nei due gruppi sottoposti a terapia standard oltre l’ottanta per cento dei pazienti aveva un INR uguale o superiore a 2 alla fine del trattamento iniziale.(Profilassi con idraparinux delle recidive di tromboembolismo venoso)

Recidive

Nello studio DVT, 191 pazienti nel gruppo idraparinux ebbero almeno una volta un sospetto episodio di TEV ricorrente prima del giorno 92, di cui 42 furono confermati. Nel gruppo standard gli episodi sospetti furono 145 e 43 i casi confermati. L’incidenza di TEV ricorrente era quindi 2,9% nel primo gruppo e 3% nel secondo, con un odds ratio di 0,98(IC 95% 0,63-1,05) nel gruppo trattato con idraparinux. Pertanto il criterio prespecificato di non inferiorità risultò rispettato. Fra il giorno 92 e 183 si ebbero 4 eventi in entrambi i gruppi, confermando il criterio di non inferiorità anche in questo lasso di tempo.

Nello studio PE, 171 in terapia con idraparinux ebbero almeno un episodio di sospetta recidiva di TEV prima del giorno 92, poi confermato in 37 casi. Nel secondo gruppo i corrispondenti valori erano 108 e 18, rispettivamente. Pertanto l’incidenza di recidiva di TEV era 3,4% nel gruppo idraparinux e 1,6% nel gruppo a terapia standard, per un odds ratio di 2,14(IC 95% 1,21-3,78) nel gruppo trattato con idraparinux. Il criterio prestabilito di non inferiorità non fu pertanto rispettato (p =0,59).

Essendo il limite inferiore dell’intervallo di confidenza superiore a 1, la terapia con idraparinux risultò inferiore alla terapia standard. Anche fra il giorno 92 e 183 l’idraparinux (5 eventi) risultò inferiore alla terapia standard (4 eventi) con un hazard ratio di 2,09 (IC 95% 1,22-3,57) ed il criterio di non inferiorità non risultò soddisfatto.

Le differenze dell’incidenza di recidiva fra i due gruppi furono osservate principalmente durante le prime due settimane di trattamento.

Complicanze emorragiche

Nello studio DVT al giorno 92 l’incidenza di emorragie clinicamente rilevanti era 4,5% nel gruppo idraparinux e 7% nel gruppo standard (p=0,004); al giorno 183 i tassi corrispondenti nei due gruppi erano rispettivamente 8,3% e 9,1% (p=0,85). I tassi di emorragie maggiori erano 0,8% e 1,2% nei due gruppi al giorno 92 e 1,9% e 1,5% al giorno 183.

Nello studio PE, l’incidenza di emorragie clinicamente rilevanti al giorno 92 era 5,8% e 8,2% rispettivamente nei due gruppi. AL giorno 183 i tassi erano 7,7% nel gruppo idraparinux e 9,7% nel secondo gruppo. Le percentuali di emorragie maggiori erano 1,1% e 2,1% al giorno 92 e 1,4 e 2,8% al giorno 183.

Eventi avversi

Rash cutanei, orticaria, dermatite erano più frequenti nel gruppo idraparinux. Nello studio PE l’insufficienza cardiaca era più frequente nel gruppo idraparinux (28 vs 16 pazienti), mentre nello studio DVT si ebbero 6 casi di insufficienza cardiaca nel gruppo idraparinux contro 18 casi nella terapia standard.

Nello studio DVT a 92 giorni si ebbe il 2,3% di decessi nel gruppo idraparinux vs il 2% del gruppo standard (p=0,61), mentre al giorno 183 i tassi corrispondenti erano 4,9% nel primo gruppo e 3,9% nel secondo (p=0,25). Anche nello studio PE le percentuali di decessi erano superiori nel gruppo idraparinux a 92 e 183 giorni.

Discussione

In questi due studi paralleli l’idraparinux fu confrontato con la terapia standard per la TEV ottenendosi risultati contrastanti. Mentre nella terapia della TVP (studio DVT) il farmaco sperimentale si dimostrò non inferiore alla terapia standard nella prevenzione di un successivo episodio di TEV, lo stesso non può dirsi per la prevenzione di un successivo episodio di EPA in pazienti con embolia polmonare documentata. La differenza di efficacia era dovuta ad un eccesso di recidive precoci (nelle prime due settimane) di embolia polmonare fatale e non fatale ed era associata con un aumento della mortalità totale.

Comunque studi precedenti avevano osservato differenze nelle risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche all’ENF in pazienti con epa, richiedendo dosi sostanzialmente più elevate rispetto a quelle necessarie nei pazienti con TVP non complicata da EPA (11,12).

Una spiegazione plausibile per le differenze osservate in questi due studi non esiste, dal momento che non furono osservate differenze farmacocinetiche nei due gruppi trattati con idraparinux. Nello studio PE, il tasso di recidive nel gruppo standard era 1,6%, molto più basso di quello riscontrato in altri importanti studi, nei quali le recidive per la terapia standard erano fra il 4-5%. Il motivo di tali differenze non è noto, ma non si può escludere che, per puro caso, siano stati arruolati nel gruppo standard, soggetti a basso rischio di recidiva di EPA.

Comunque, l’eccesso di morti per embolia polmonare conferma i dubbi circa l’efficacia dell’idraparinux nei pazienti con epa. Un’altra fonte di preoccupazione è l’assenza di un antidoto specifico da usare con sicurezza ed efficacia in caso di emorragie maggiori clinicamente rilevanti nei pazienti trattati con idraparinux. In alcuni casi, in questi studi furono utilizzati il fattore VII ricombinante o concentrati di complessi protrombinici.

In conclusione, in questi due studi clinici, l’idraparinux era altrettanto efficace nella prevenzione della TVP ma non dell’embolia polmonare rispetto ala terapia standard rappresentata da eparina iniziale seguita dalla TAO.[ad code=1 align=center]

Riferimenti bibliografici

1: van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE.

Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux.

N Engl J Med. 2007 Sep 13;357(11):1105-12.

PMID: 17855671 [PubMed - in process]

2: van Gogh Investigators, Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, Gent M, Pillion G, Piovella F, Prins MH, Raskob GE.

Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease.

N Engl J Med. 2007 Sep 13;357(11):1094-104.

PMID: 17855670 [PubMed - in process]

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