Il concetto che una risposta immunitaria diretta contro le cellule emopoietiche può causare insufficienza del midollo portando ad una pancitopenia deriva dalle prime esperienze con trapianto di midollo per l’anemia aplastica grave, quando si cominciò ad osservare che alcuni pazienti che non presentavano attecchimento del midollo sviluppavano un recupero ematologico autologo. Diversi autori in seguito utilizzarono la globulina antitimocitaria per trattare l’insufficienza midollare che accompagna le mielodisplasie ipoplastiche con qualche successo.

In seguito è stato dimostrato che la terapia immunosoppressiva può essere di beneficio per i pazienti affetti da mielodisplasia indipendentemente dalla cellularità del loro midollo. La globulina antitimocitaria fu uno dei primi farmaci a dimostrare efficacia nelle mielodisplasie. Alcuni autori svilupparono un sistema a punteggio di previsione della risposta l’immunoterapia basata sull’età del paziente, la durata della dipendenza da trasfusione di globuli rossi, e dalla presenza di un allele HLA-DR15. Sebbene l’immunoterapia può migliorare la citopenia della mielodisplasia, non è stato estesamente studiato l’impatto dell’ immunoterapia sulla sopravvivenza e sulla progressione leucemica, sia nei pazienti che rispondono di quelli che non rispondono.

Gli autori di questo studio hanno esaminato la sopravvivenza a lungo termine ed i tassi di risposta dei pazienti trattati con immunoterapia soppressiva confrontando l’outcome nei pazienti con e senza risposta con una popolazione di controllo che non ricevette immunoterapia soppressiva o farmaci citotossici. I pazienti furono classificati in base ai criteri morfologici FAB. Un totale di 129 pazienti trattati con immunoterapia soppressiva furono arruolati in diversi studi sequenziali condotti i fra il 1971 ed il 2003. Nel primo di questi studi furono trattati 62 pazienti con sola globulina antitimocitaria. Nel secondo studio furono randomizzati 23 pazienti a ciclosporina o globulina antitimocitaria, e nel terzo studio i pazienti furono trattati con la globulina più ciclosporina.

Criteri di valutazione della risposta

La remissione ematologica completa fu definita come una normalizzazione di tutte le linee emopoietiche e con meno del 5% dei blasti nel midollo. Una risposta parziale fu definita come un miglioramento dell’emocromo misurato a tre mesi dopo un’ ultima dose di globulina antitimocitaria, mantenuta per almeno due successivi controlli effettuati a distanza di un mese. Tutti i pazienti arruolati avevano una mielodisplasia senza precedente anemia aplastica o chemioterapia. Secondo i criteri IPSS, 16 pazienti furono considerati a basso rischio, 94 pazienti erano a rischio intermedio-1, 13 pazienti erano considerati a rischio intermedio-2; 6 pazienti erano ad alto rischio. Il follow-up mediano era 2,9 anni con un massimo di 11,3 anni.

Risultati

Dei 229 pazienti trattati con un singolo ciclo di immunoterapia soppressiva, 39 di loro (30%) ebbero una risposta completa parziale; 18 (24%) su 74 pazienti rispondevano alla globulina antitimocitaria, 20 (45%) di 42 rispondevano alla globulina più ciclosporina e 1 (8%) di 13 pazienti rispose alla ciclosporina da sola. Il 31% (12 di 39 pazienti) delle risposte erano complete risultandone la quasi normalizzazione dell’emocromo e l’indipendenza trasfusionale. 32 (82%) di 39 dei rispondenti avevano una risposta bi- o tri-lineare. Dei rispondenti parziali, tutti tranne uno divennero trasfusione indipendenti; questo paziente aveva un’una emoglobinuria parossistica notturna con emolisi e richiese l’eventuale trapianto.

Prima dell’inizio dell’immunoterapia 122 pazienti erano dipendenti da trasfusione. Di questi il 31% rispose all’immunoterapia soppressiva in una mediana di quattro mesi. Alcuni di questi pazienti che avevano risposto furono trattati di nuovo con la terapia immunosoppressiva. Per quanto riguarda i pazienti che risposero alla terapia, 24 (62%) dei 39 ebbero una risposta dei neutrofili , il 34 (87%) su 39 ebbero una risposta eritrocitaria; 24 (62% su 39 ebbero una risposta piastrinica. Per i pazienti delle categorie di rischio intermedio-1 il tasso di risposta alla globulina antitimocitaria più ciclosporina era superiore a quella della globulina da sola: 54% contro 29% (p=0, 004). La differenza fra la terapia rimaneva significativa all’analisi multivariata. Il numero totale dei pazienti che risposero e appartenevano al gruppo intermedio-1 con meno di sessant’anni era 28 (51%) su 54 contro 6 (15%) del 39 pazienti più anziani di sessant’anni (p <0,01). Nella categoria di rischio intermedio-2 3 su 13 pazienti rispondevano alla terapia immunosoppressiva compresi 3 su 5 pazienti con meno di sessant’anni contro 0 degli 8 pazienti con più di sessant’anni. All’analisi multivariata, l’età come variabile continua e la presenza dell’allele DR15 erano i fattori prognostici più importanti che influenzarono la risposta (p <0,001 e p= a 0,002 rispettivamente). Non c’era associazione fra risposta e le seguenti variabili: cellularità, con la presenza di un clone dell’emoglobinuria parossistica notturna, numero assoluto di neutrofili, sesso, durata della dipendenza trasfusionale.

Tossicità del trattamento

12 pazienti richiesero il ricovero in ospedale in unità di cura intensiva dopo trattamento con globulina antitimocitaria. 6 pazienti non completarono i quattro giorni previsti di terapia con la globulina.

Outcome dopo immunoterapia

Durante il follow-up morirono 59 pazienti: 20 (33%) di leucemia e 36 pazienti (61%) di insufficienza midollare (emorragia o infezioni). Tre pazienti morirono per altre cause (asma,cancro polmonare embolia polmonare); un paziente morì poco dopo la prima dose di globulina antitimocitaria per emorragia alveolare. Il decesso per leucemia fu osservato soprattutto nei pazienti più anziani. La durata mediana delle risposte per i pazienti che rispondevano era tre anni (range da 3 mesi a 10 anni). Dei 12 pazienti con risposta completa, 4 ebbero una recidiva entro il primo anno ma tutti risposero ad un ciclo di immuno soppressione. Alcuni dei 26 pazienti con risposta parziale risposero ad uno alrto ciclo di immunoterapia soppressiva o al trattamento a lungo termine con ciclosporina.

Rispetto ai pazienti trattati con terapia non immunosoppressiva o farmaci citotossici, l’immunosoppressione dimostrava all’analisi multivariata un vantaggio significativo nei pazienti di età inferiore a sessant’anni mentre in quelli con età superiore a 60 non c’era alcun vantaggio di sopravvivenza significativo.

I dati di questo studio dimostrano un beneficio clinico della terapia immunosoppressiva per un importante sottogruppo di pazienti con mielodisplasia.

Dei criteri in precedenza identificati come predittivi di una risposta alla terapia immunosoppressiva l’età si conferma come il fattore predittivo più importante per la sopravvivenza nei pazienti trattati con tale approccio; le risposte erano infatti prevalenti nel gruppo di 55 pazienti con età inferiore a sessant’anni. L’effetto clinico favorevole e la migliorata risposta fu osservata anche nei pazienti appartenenti al gruppo intermedio-1. Questo si traduce anche in un beneficio di sopravvivenza per i pazienti resonder che avevano anche un 96% di sopravvivenza libera da progressione leucemica ad un follow-up mediano di 6 anni. I pazienti trattati con globulina antitimocitaria e ciclosporina avevano i più elevati tassi di risposta rispetto ai pazienti trattati con globulina da sola, sebbene non ci fosse significativa differenza fra questi nella cellularità midollare e nella presenza di un clone PNH. I risultati descritti sono abbastanza diversi da quelli di studi precedenti che indicavano come una scarsa cellularità ed un punteggio IPSS basso predicono la risposta all’immunosoppressione. I motivi di queste discrepanze non sono note ma è possibile che siano dovuti ai diversi criteri utilizzati per la diagnosi differenziale istologica dell’anemia plastica dalla mielodisplasia.

Non essendo stato finora condotto uno studio randomizzato di confronto diretto fra terapia di supporto convenzionale e terapia immunosoppressiva non è possibile trarre conclusioni sull’impatto globale di questo tipo di terapia sulla sopravvivenza e la progressione leucemica. Il gruppo di controllo usato in questo studio era un gruppo storico non trattato.

Sebbene i motivi responsabili dei più elevati tassi di risposta nei pazienti più giovani con mielodisplasia che beneficiano del trattamento immunosoppressivo non siano chiari è possibile che la mielosoppresione nei pazienti più giovani sia causata da una potente immunosoppressione predominante rispetto ad altri meccanismi, mentre le mielodisplasie che si sviluppano nei pazienti più anziani possono essere causati soprattutto da anomalie delle cellule staminali che predispongono alla citopenia ed alla leucemia senza uno componente autoimmunitaria. I pazienti più anziani possono anche avere una minore riserva midollare diminuendo la probabilità di risposta ematologica alla terapia immunosoppressiva.

Molti studi hanno in precedenza confermato un effetto benefico della terapia immunosoppressiva sulle citopenie dei pazienti affetti da mielodisplasia. Pochi di essi avevano riportato sulla durata della risposta la sopravvivenza dopo immunoterapia soppressiva. I dati di questo studio sembrano indicare che la migliorata sopravvivenza nei pazienti che rispondono all’immunoterapia soppressiva è associata con un prolungato mantenimento della conta normale e risoluzione della citopenia è di un rischio minore di progressione leucemica.

Un aspetto importante è che non vi sono prove che i pazienti che non rispondono alla terapia immunosoppressiva abbiano effetti negativi, per esempio una più rapida progressione alla leucemia. Infatti il tasso di questi eventi nei pazienti con oltre sessant’anni di età (rappresentati soprattutto da soggetti che non risposero alla terapia immunosoppressiva) era simile a quello riscontrato nel gruppo di controllo.

I risultati di questo studio hanno importanza clinica rilevante poiché suggeriscono che una proporzione non indifferente di soggetti affetti da mielodisplasia, principalmente pazienti giovani e a rischio intermedio-1, possono trarre beneficio dalla terapia immunosoppressiva con un miglioramento prolungato della citopenia, aumento della sopravvivenza globale e dell’ intervallo libero da progressione leucemica. Pertanto studi prospettici sono auspicabili per chiarire ulteriormente il ruolo della terapia immunosoppressiva nelle sindromi mielodisplastiche.

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Riferimenti bibliografici

1: Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett J.

Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated

with immunosuppressive therapy.

J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2505-11. Epub 2008 Apr 14.

PMID: 18413642 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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