I pazienti con Agammaglobulinemia Autosomica Recessiva (AAR) causata da mutazioni dei geni della catena pesante m delle immunoglobuline, del gene l5, del gene Iga (CD79a ) o del gene BLNK non sono facilmente fra di loro distinguibili clinicamente né con i comuni esami di laboratorio di routine (1, 8).

Tutte queste molecole sono importanti per la transizione della maturazione dei pro-B linfociti a pre-B linfociti; in loro assenza la maturazione dei B linfociti è quindi bloccata in uno stadio molto precoce, causando l’assenza dei B linfociti maturi nel midollo e nel sangue periferico (3).

Nelle famiglie finora identificate con difetti del gene per la catene μ, il cui locus è sul cromosoma 14q32.33, il primo membro scoperto era sempre un maschio al quale era stata diagnosticata una XLA o agammaglobulinemia legata ala sesso; una possibile diagnosi alternativa era considerata dopo l’identificazione di una donna affetta nella stessa famiglia, oppure dopo che gli studi molecolari non avevano identificato mutazioni di BTK. Tuttavia l’epoca d’insorgenza era più precoce rispetto alla XLA e l’incidenza di complicanze sembra essere più elevata nei pazienti con difetti della catena m (5).
Quasi la metà dei 19 pazienti finora identificati ebbe gravi infezioni da enterovirus e/o neutropenia. Queste differenze possono essere dovute al fatto che le anomalie della catena m provocano un completo blocco della transizione da pro-B a pre-B più grave di quanto osservato nella XLA. La metà circa delle 10 mutazioni finora riportate riguardano grosse delezioni che rimuovono sia la regione costante μ e anche le regioni D e J. Fra le restanti mutazioni, una era costituita da una sostituzione aminoacidica nel sito di splicing richiesto per sintetizzare la forma di membrana della catena pesante m; questa mutazione fu osservata in 6 diverse famiglie di 4 diversi paesi.
Per quanto riguarda gli altri difetti, dobbiamo dire che si tratta di anomalie veramente rare:

  • un singolo caso di eterozigosi composta per mutazioni del gene l5/14.1 che codifica per una molecola associata al recettore delle cellule pre-B ; in sua assenza non si forma il complesso molecolare recettoriale pre-B (pre-BR) indispensabile affinché possa proseguire la maturazione dei B linfociti (4)
  • 3 pazienti con mutazioni del gene Iga o CD79a , una molecola che assieme a Igb o CD79b, forma un complesso importante per la trasmissione del segnale da parte del pre-BR (6)
  • 2 casi di mutazioni di BLNK, una proteina essenziale per la transizione da pro-B a pre-B linfociti (7).

Questi pazienti, indistinguibili dalla XLA erano in genere omozigoti per il loro difetto genico ed erano nati da genitori consanguinei oppure appartenevano a popolazioni isolate. In una bambina con agammaglobulinemia congenita, dimorfismi faciali e una traslocazione bilanciata t(9;20)(q33.2;q12), fu identificato sul locus 9q34.13 il gene LRRC8 che, in seguito alla traslocazione, codifica per una proteina troncata che blocca in qualche modo la maturazione dei linfociti B allo stadio pro-B (2).
La diagnosi può essere sospettata in donne, in maschi con normale BTK ma va sempre confermata con l’analisi genica.

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