Dopo l’introduzione della radioterapia e della chemioterapia, la sopravvivenza complessiva dei pazienti con linfoma di Hodgkin a 5 anni si avvicina al 90%, mentre negli anni 50 del secolo scorso era pari al 29%.

La maggioranza di questi pazienti può considerarsi guarita dal linfoma, ma il prezzo che molti dei soggetti guariti è inaccettabilmente elevato a causa dell’elevata incidenza di seconde neoplasie e di malattie cardiovascolari, che rappresentano la principale causa di morte nei sopravviventi a lungo temine.

Diversamente dalle seconde neoplasie in pazienti con linfoma di Hodgkin, per le quali il rischio è stato ben caratterizzato come incidenza, dose di radiazioni e modalità temporali di comparsa, soltanto da pochi anni sono apparsi risultati di studi estesi che anno valutato il rischio di tossicità cardiaca tardiva in questi soggetti.

L’infarto del miocardio rappresenta, infatti, la più frequente singola causa di morte per cardiopatia nei soggetti guariti da linfoma di Hodgkin. Rispetto alla popolazione generale il rischio relativo d’infarto del miocardio riportato varia in modo considerevole nei diversi studi, e sembra essere superiore negli uomini rispetto alle donne e nei pazienti più giovani. Volendo calcolare il contributo relativo d’ogni singolo farmaco o modalità di terapia, il compito è molto difficoltoso in quanto la maggioranza dei pazienti riceve sia radioterapia sia chemioterapia.

Nuovi dati provengono da uno studio collaborativi britannico, con il quale Swerdlow et al hanno valutato il rischio di morte per infarto miocardio dopo terapia guaritiva per linfoma di Hodgkin in 7033 pazienti trattati dal 1967 al 2000. Il 35% dei casi fu trattato prima del 1980. Il 31% dei pazienti aveva meno di 25 anni ed il 24% oltre 45 anni d’età al momento della terapia iniziale. Gli autori hanno compiuto in ogni modo uno sforzo meritevole di lode in quanto hanno valutato il rischio d’infarto del miocardio per 5 categorie terapeutiche, sei sottogruppi di radioterapia, sette schemi di polichemioterapia e 13 singoli farmaci o loro combinazioni. Gli autori hanno programmato di effettuare uno studio caso-controllo per calcolare il rischio in termini di quantità di chemioterapia (mg/mq) somministrata e la dose di radiazioni liberata sul cuore.

Durante il follow-up, della durata mediana di 9,9 anni, furono osservati 166 decessi per infarto del miocardio. Il rischio di morte per infarto del miocardio rimaneva elevato almeno fino a 25 anni dalla terapia di prima linea. Il rapporto di mortalità standardizzata, SMR o standardized mortality ratio, era 2,5 (IC 95% = 2,1-2,9) ed era leggermente superiore negli uomini rispetto alle donne. L’eccesso di rischio assoluto era 0,13% annuo o 125,8 per 100.000 anni-persona. In termini assoluti, il rischio era superiore fra i pazienti che avevano oltre i 45 anni d’età al momento della diagnosi a causa dell’incidenza più elevata di cardiopatie in questa fascia d’età.

Nelle donne con più di 50 anni (presumibilmente in menopausa), tuttavia, lo SMR era 1,8 (IC 95% = 1,1-2,7), mentre quelle con meno di 50 anni avevano uno SMR di 9,6 (IC 95% = 3,5-20,8). Nei maschi delle due fasce d’età i rispettivi SMR erano 2,1 (IC 95% = 1,7-2,5) e 6 (IC 95% = 4,3-8,1).

In rischio di morte per infarto del miocardio era aumentato con significatività statistica di circa 4 volte nel primo anno rispetto alla popolazione generale¸l’eccesso d rischio era all’incirca doppio da 1 a 14 anni dal trattamento, diventava di nuovo quadruplo dopo 15-19 anni e rimaneva triplo rispetto alla popolazione generale(mantenendo la significatività statistica) fra i 20 e 24 anni. Il rischio era superiore nei pazienti trattati prima del 1980, anche se l’eccesso di rischio rimaneva statisticamente significativo per quelli trattati in epoca più recente. Il rischio d’infarto del miocardio a 20 anni era 1,8% (IC 95% = 1,2%-2,6%) nei pazienti con meno di 18 anni alla diagnosi; 7,45 % (IC 95% = 5,6%-9,9%) nei pazienti d’età compresa fra 35 e 54 anni; 23,6% (IC 95% = 16,2%-33,5%) nei soggetti con più di 55 anni al momento della diagnosi.

SMR per infarto del miocardio e trattamento

La radioterapia mediastinica (SMR = 8,9) e le antracicline (SMR = 2,9) si confermavano nello studio come i principali fattori di rischio per la tossicità cardiaca tardiva. Per la prima volta sono forniti dati che dimostrano che anche la vincristina (SMR = 2,8) aumenta significativamente il rischio cardiovascolare.

Un aumento statisticamente significativo di morte per infarto del miocardio era osservato nei pazienti che avevano ricevuto la radioterapia secondo la tecnica della TNI o Total Nodal Irradiation (SMR = 8,9; IC 95% = 5,4-13,8), la radioterapia a mantellina (SMR = 3,2 IC 95% = 2,3-4,2) o altra radioterapia sovradiaframmatica (SMR = 1,9 (IC 95% = 1,2-2,9) ma non in quelli trattati con radioterapia infradiaframmatica da sola (SMR = 1,2 (IC 95% = 0,4-2,8).

I pazienti che avevano ricevuto antracicline avevano un aumento significativo del rischio di morte per infarto del miocardio (SMR = 2,9 (IC 95% = 1,9-4,3), soprattutto se associata agli altri farmaci dello schema ABVD (SMR = 9,5 (IC 95% = 3,5-20,6). Anche diversi altri protocolli chemioterapici erano associati con un incremento significativo statisticamente del rischio di morte per infarto del miocardio.

Limitando l’analisi solo ai soggetti che ricevettero chemioterapia senza radioterapia sovradiaframmatica o antraciclina, soltanto i pazienti che avevano usato vincristina o pracarbazina avevano un aumento statisticamente significativo del rischio di morte per infarto del miocardio (SMR =2, IC 95% = 1,3-2,9) e SMR 1,6 (IC 95% = 1,1-2,3) o prednisone (SMR = 1,6; IC 95% = 1,1-2,3) da soli o in combinazione come nel protocollo LOPP (SMR = 2,6 (IC 95% = 1,1-5,1).

La morte per infarto del miocardio è la più grave, ma non la sola, complicanza cardiaca della radioterapia, la quale aumenta il rischio anche di scompenso cardiaco congestizio, pericardite, vasculopatie. Infatti, l’irradiazione di un sostanziale volume cardiaco a dosi sufficientemente elevate è in grado di danneggiare qualsiasi componente cardiaca, pericardio, miocardio, tessuto valvolare, arterie coronariche, capillari, sistema di conduzione. Le cardiopatie da radioterapia sono state da tempo riconosciute in donne irradiate per cancro della mammella e in bambini affetti da neoplasie varie, anche se la dose somministra al cuore è stata raramente calcolata in modo preciso dagli autori di questi studi. Sappiamo che le cardiopatie sono più frequenti nei pazienti che ricevono una dose superiore a 30 Gy mentre sono rare in quelli trattati con meno di 4 Gy.

” L’infarto micoardico e le cardiopatie causate dalle radiazioni ionizzanti rappresentano una frequente causa di morte vei pazienti guariti dal linfoma di Hodgkin. Sebbene la cardiotossicità da antracicline sia ormai accertata, anche la vincristina, la procarbazina e il prednisone sono stati associati con un incremento del rischio di morte per infarto del miocardio in questo gruppo di pazienti

„

Le antracicline rappresentano ancora oggi una classe di farmaci di fondamentale importanza per il trattamento delle principali neoplasie solide ed ematologiche in ogni fascia d’età. Ad esempio, oltre il 50% dei bambini affetti da malattie neoplastiche ricevono questi farmaci. Una cardiopatia è stata segnalata nel 10% circa dei pazienti pediatrici trattati con una dose cumulativa <400 mg/mq ma in oltre il 100% di quelli trattati con oltre 800 mg/mq. La cardiomiopatia può rimanere clinicamente silente per molto tempo e manifestarsi molti anni dopo il trattamento iniziale.

Il meccanismo della tossicità cardiaca tardiva da antracicline non è noto, ma la formazione di radicali liberi reattivi (ossidanti), e lo stress ossidativo da essi causato ai miociti cardiaci, sono considerati il meccanismo più importante. Il dexaroxane, un composto in grado di legare i radicali liberi, è utilizzato spesso come cardioprotettivo durante la somministrazione d’antracicline.

Il rischio maggiore di morte (oltre sette volte) associato con l’uso della TNI o della radioterapia a mantellina può dipendere dal maggior volume cardiaco compreso all’interno del campo irradiato. Anche se la TNI è stata raramente usata negli ultimi 20 anni, la mantellina è parte integrante di numerosi programmi terapeutici, usati ancora oggi.

Anche sulla base di studi precedenti, l’entità dell’incremento di rischio di morte per cause cardiache nei pazienti di questo studio indica che le antracicline sono la principale causa del danno miocardio. Sebbene la cardiotossicità da antracicline sia ormai accertata, è probabile che una certa parte possa averlo anche il danno del cuore destro causato dagli effetti polmonari della bleomicina. Infatti, in uno studio condotto con pazienti affetti da linfoma non Hodgkin, lo scompenso cardiaco in soggetti che avevano usato antracicline non era notevolmente aumentato.

La novità che emerge da questo studio è che anche la vincristina, la procarbazina e il prednisone sono stati associati con un incremento del rischio di morte per infarto del miocardio. La vincristina provoca una cardioneuropatia autonomia e sono segnalati casi d’infarto del miocardio poco tempo dopo l’inizio della somministrazione di vincristina. È utile che questi risultati siano convalidati da altri studi.

Anche se nello studio non furono valutati altri fattori di rischio cardiovascolare quali le dislipidemie, l’obesità, l’ipertensione arteriosa ed il fumo di sigarette, i risultati presentati confermano definitivamente che la terapia del linfoma di Hodgkin comporta un significativo incremento del rischio di tossicità cardiaca tardiva. I pazienti guariti dal linfoma di Hodgkin devono pertanto essere monitorati per tutta la vita. Le modalità più appropriate del follow-up e l’importanza degli altri fattori di rischio cardiovascolari dovrebbero essere anche valutate in studi prospettici ai fini di calcolare l’importanza relativa di ognuno di questi fattori nella patogenesi della tossicità cardiaca tardiva. Una volta raggiunto l’obiettivo della guarigione del linfoma di Hodgkin, è necessario spostare la nostra attenzione sulla riduzione della tossicità tardiva senza compromettere le probabilità di guarigione.

[ad code=1 align=left]

Riferimenti bibliografici

1: Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, Cunningham D, Hancock BW, Horwich A, Hoskin  PJ, Lister A, Radford JA, Rohatiner AZ, Linch DC.

Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study.

J Natl Cancer Inst. 2007 Feb 7;99(3):206-14.

PMID: 17284715 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Share