Linfociti T specifici per antigeni leucemici possono essere generati in vitro in molti pazienti con LMA. Questi linfociti T leucemia-specifici sono dotati d’attività citotossica contro le cellule leucemiche e sembrano svolgere un ruolo importante nel controllo della malattia.

Uno degli antigeni più interessanti per le strategie vaccinali è rappresentato dal fattore di trascrizione WT1, o Wilms Tumor 1. Come tanti altri antigeni tumore-associati, WT1 non è specifico per le cellule leucemiche, ma è espresso a bassa intensità sulle cellule normali. Studi in vitro hanno dimostrato che l’inibizione dell’antigene stimola la differenziazione delle cellule leucemiche. In modelli animali la vaccinazione con peptidi WT1-derivati stimola un’intensa risposta anti WT1 da parte dei linfociti T e induce il rigetto di cellule tumorali che esprimono l’antigene WT1.

Un vaccino contenente un peptide WT1 HLA-A2 ristretto, somministrato come terapia di salvataggio a pazienti con LMA o MDS, ha prodotto risposte immunologiche e molecolari e ha dimostrato d’avere efficacia clinica. I risultati preliminari sono stati presentati al congresso ASCO 2007 (abstract 3008).

Secondo quanto riportato da Ann Letsch, MD, Charite Campus Benjamin Franklin, Universitatsmedizin, Berlin, dopo dieci settimane dall’inizio di una serie di vaccinazioni, oltre la metà dei pazienti produsse una riposta immunologica associata, in molti di loro, ad un intervallo libero da recidiva di diversi mesi.

WT1 è un fattore di trascrizione espresso intensamente nella LMA (dirige la proliferazione dei blasti) ed in vari carcinomi. I linfociti T lisano solo i blasti leucemici e non le cellule staminali. Poiché il vaccino non ha dimostrato effetti tossici in modelli animali, il peptide WT1.126-134 può rappresentare un antigene tumorale quasi ideale.

Nello studio tedesco furono inclusi 29 pazienti (affetti da LMA o MDS con score IPSS >1,5), con blasti positivi per WT1 o che esprimevano la proteina nel sangue periferico. Tutti i pazienti non erano eligibili per il trapianto di cellule staminali e non avevano altre opzioni terapeutiche valide. Tutti erano HLA-A2 positivi. I pazienti ricevettero il peptide WT1 alla dose di 0,2 mg al giorno 3, più GM-CSF 75 mcg/die ai giorni 1-4, come stimolante delle cellule dendritiche, ed 1 mg di KLH come stimolante dei linfociti T.

La prima coorte di 13 pazienti ricevette il vaccino ogni 2 settimane per 4 settimane, quindi ogni 4 settimane. La seconda coorte di 16 soggetti ricevette il vaccino ogni 2 settimane per 12 settimane, ed ogni 4 settimane in seguito. I pazienti con progressione di malattia continuavano a ricevere fino a sei cicli di vaccinazione se i criteri d’inclusione nello studio erano ancora soddisfatti e la chemioterapia non era possibile.

In oltre il 52% dei pazienti trattati fu osservato un aumento della risposta di almeno due volte rispetto alle condizioni basali; la percentuale aumentava al 72% considerando solo i pazienti che non avevano una risposta specifica a WT1 prima della vaccinazione.

La risposta molecolare coincideva con il decorso clinico, in quanto molti pazienti dimostravano un controllo durevole della malattia. Nei soggetti responders, il 33% ebbe una riduzione di almeno 10 volte dei livelli di WT1. Una donna di 67 anni con LMA in seconda remissione parziale mostrò una chiara risposta linfocitaria T ed una stabilizzazione della malattia per 17 mesi. Dei pazienti con malattia attiva, 13 ebbero una risposta al vaccino, 1 paziente raggiunse la remissione completa e 12ebbero una stabilizzazione di malattia della durata superiore a 2 mesi. In questo gruppo di 18 pazienti, 8 con LMA non trattata o secondaria ebbero una stabilizzazione della malattia della durata superiore a 7 mesi ed in 4 di loro si osservò una riduzione superiore al 50% del numero dei blasti.

Due pazienti con MDS montarono una risposta maggiore ed uno ebbe una riduzione >50% dei blasti nel sangue periferico. In 8 pazienti con LMA in remissione completa dopo chemioterapia ma con alto rischio di recidiva, l’intervallo al fallimento del trattamento dopo la vaccinazione variava da 2 a 10+ mesi. In un caso la stabilizzazione durò per oltre 38 mesi. In generale, maggiore era la riduzione dei livelli di WT1, maggiore era la durata dell’intervallo libero da recidiva.

Secondo i ricercatori, i risultati promettenti, ottenuti in questo studio preliminare, giustificano l’inizio di uno studio di fase II in pazienti con LMA in prima o seconda remissione ad alto rischio, confrontando pazienti HLA-A2 positivi con controlli HLA-A2 negativi.

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