Le malattie mieloproliferative croniche latenti clinicamente sono importante causa di quelle che altrimenti sarebbero considerate come trombosi delle vene epatiche o della vena porta idiopatiche. Queste malattie possono essere molto difficili da diagnosticare inizialmente poiché la conta periferica può essere normale al momento della trombosi.

Alcuni pazienti hanno anomalie morfologiche caratteristiche di una mieloproliferativa cronica nel midollo ed un emocromo completamente normale, ma sviluppano un’aperta malattia mieloproliferativa cronica diversi anni dopo la presentazione della trombosi. Per diagnosticare questi casi, precedenti studi hanno utilizzato culture in vitro di cellule progenitrici in assenza di fattori di crescita e/o il dato di una morfologia midollare anomala.

Recentemente diversi gruppi hanno segnalato la presenza di una mutazione somatica attivante il gene che codifica la tirosina chinasi citoplasmatica JAK2 in un numero significativo di pazienti con malattia mieloproliferativa cronica Philadelphia negativa. La mutazione nota come JAK2(V617F), non è presente in soggetti normali.

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Lo scopo dello studio di Goulding et al. era di valutare ‘utilità della ricerca dalla mutazione JAK2(V617F) nella diagnosi di malattie mieloproliferative croniche latenti, le qauli possono essere complicate da trombosi severe, minacciose per la vita, anche in soggetti con un emocromo completamente normale. Questo studio era basato sull’analisi retrospettiva di un piccolo numero di pazienti (n=29) che si erano presentati con una trombosi idiopatica della vena epatica o della vena porta in un periodo di 16 anni. In tutti i pazienti furono escluse altre cause di trombofilia congenita o acquisita o altri stati di ipercoagulabilità comprese sepsi, neoplasie, gravidanza, uso di contraccettivi orali, cirrosi. Anche pazienti con malattia mieloproliferativa cronica nota furono esclusi dall’analisi. In totale 19 pazienti (10 maschi, 9 femmine) con un’età mediana di 41 anni (range 24-76) furono studiati ed arruolati dopo esclusione di ogni causa identificabile di trombosi. Dieci altri pazienti con trombosi della vena porta o delle vene epatiche furono esclusi in quanto non fu identificata una causa.

Dei 19 pazienti in studio,9 avevano una trombosi della vena porta, 9 avevano una trombosi delle vene epatiche ed un paziente entrambi i tipi di trombosi. Otto dei 19 pazienti al momento della presentazione clinica avevano una splenomegalia che fu attribuita all’ipertensione portale causata dalla trombosi. Tre pazienti con trombosi della vena epatica furono sottoposti a trapianto di fegato ortotopico. Dei 19 pazienti 14 (74%) erano eterozigosi per JAK2(V617F), e nessuno di loro era in possesso dei criteri diagnostici convenzionali per una malattia mieloproliferativa cronica al momento della diagnosi di trombosi venosa portale o delle vene epatiche. Nessun paziente era omozigote per la mutazione. Fra i 14 pazienti positivi per JAK2(V617F), 13 svilupparono una malattia proliferativa cronica dopo un tempo mediano di 38 mesi (range 2-96):3 svilupparono una policitemia vera, 9 una trombocitemia essenziale ed uno si ammalò di mielofibrosi cronica idiopatica.

Questo studio dimostra ‘utilità della dimostrazione della mutazione JAK2(V617F) nei pazienti con trombosi venosa idiopatica portale o epatica, purché non vi siano altre cause apparenti. Almeno i tre quarti dei pazienti avevano segni molecolari suggestivi di una malattia mieloproliferativa cronica, sottolineando l’importanza di queste malattie come causa di trombosi addominale minacciose per la vita, persino quando sono clinicamente latenti e non possono essere diagnosticate usando criteri convenzionali. Questa osservazione è in accordo con altri studi che hanno dimostrato un’elevata frequenza di mutazione JAK2(V617F) in pazienti non selezionati con trombosi venosa. Nessuno dei pazienti nel presente studio era stato in precedenza diagnosticato con una malattia mieloproliferativa cronica. Diversi pazienti avevano livelli di emoglobina e/o di piastrine vicino al limite superiore dell’intervallo di normalità al momento della presentazione clinica. Sebbene, retrospettivamente, questo dato possa sembrare altamente suggestivo di malattia mieloproliferativa cronica, nessun paziente aveva altri criteri importanti per la diagnosi di una malatia mieloproliferativa cronica secondo i criteri WHO. I pazienti che avevano questi criteri furono esclusi dallo studio.

Nell’ambito di una trombosi acuta una conta piastrinica al limite superiore dell’intervallo normale può essere difficile da interpretare e non è sufficiente per una diagnosi di una malattia mieloproliferativa cronica. L’identificazione di una malattia mieloproliferativa cronica asintomatica mediante lo screening per mutazioni di JAK2 potrebbe avere importanti implicazioni cliniche. Un precedente episodio trombotico nel contesto di una malattia mieloproliferativa cronica è un potente fattore di rischio per una recidiva della trombosi. Nelle trombosi endoaddominali, l’identificazione di uno stato trombofilico è considerata un’ importante indicazione per la terapia anticoagulante orale, persino in presenza di varici esofagee.

In passato, gli sforzi per una diagnosi di malattia mieloproliferativa cronica latente erano ostacolati dalla mancanza d metodiche diagnostiche poco invasive, oppure, come nel caso dell’indipendenza in vitro delle culture di cellule progenitrici dai fattore di crescita, erano scarsamente disponibili. Attualmente, la dimostrazione della mutazione JAK2(V617F) può essere effettuata sul DNA delle cellule mononucleate del sangue periferico con un elevato grado di riproducibilità. La biopsia midollare è ancora un momento importante per la valutazione e l’accurata classificazione delle malattie mieloproliferative croniche JAK2(V617F) +. I pochi pazienti nei quali la biopsia midollare fu effettuata in questo studio al momento della trombosi, avevano anomalie morfologiche suggestive di una malattia proliferativa cronica. Questo conferma, ancora un volta, ‘importanza della morfologia midollare nell’identificare queste malattie, persino quando ‘emocromo è riferito completamente normale.

Le conseguenze cliniche delle malattie mieloproliferative croniche JAK2(V617F) + sono ancora in corso di valutazione Infatti diversi gruppi affermano che la JAK2 mutante è associata con un aumentato rischio di trombosi rispetto ai casi di malattie mieloproliferative JAK2(V617F) -. L’elevata prevalenza della mutazione in questo studio può quindi riflettere la selezione di malattie mieloproliferative croniche con un rischio di trombosi molto più elevato. Un altro punto debole di questo studio è il fatto che la dimostrazione della mutazione fu effettuata dopo l’evento trombotico. La JAK2(V617F) può non essere in realtà la mutazione che causa l’iniziale trasformazione ma può essere acquisita dopo lo sviluppo della malattia. Comunque è anche possibile che vi siano pazienti con JAK2 normale o portatori di altre mutazione della tirosinchinasi che non sono state identificate. Questo studio suggerisce che le malattie mieloproliferative croniche latenti predispongono alla trombosi della vena epatica e della vena porta. Un’elevata proporzione di questi pazienti sviluppa successivamente una malattia mieloproliferativa cronica, che può essere identificata mediante la dimostrazione della JAK2 mutata.

I dati clinici di laboratorio confermano una patogenesi multifattoriale dello stato ipercoagulabile nelle malattie mieloproliferative croniche clinicamente evidenti a causa della possibile coesistenza di alterazioni a carico dei vari fattori che possono contribuire al determinarsi di uno stato trombofilico: funzione piastrinica, interazioni piastrine-leucociti, disfunzione endoteliale, piastrinosi. In pazienti con malattia mieloproliferativa cronica, è noto, da tempo, le trombosi possono osservarsi anche in presenza di un numero relativamente normale di elementi cellulari periferici. Questo studio conferma anche che i pazienti con malattia mieloproliferativa cronica clinicamente latente ed emocromo normale sono a rischio di episodi trombotici anche potenzialmente fatale.

In conclusione, gli autori consigliano di ricercare la mutazione JAK2(V617F) in tutti pazienti con trombosi endoaddominali inspiegabili. Questo approccio permette di identificare in elevate percentuali di casi, i pazienti che i sviluppano successivamente una malattia mieloproliferativa cronica e possono richiedere una terapia anticoagulante prolungata, in quanto sono a rischio maggiore di recidiva delle complicanze trombotiche, richiedendo un follow-up ematologico prolungato.

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Riferimenti bibliografici

1: Goulding C, Uttenthal B, Foroni L, Duke V, Traore A, Kottaridis P, Hoffbrand AV, Patch D, McNamara C.

The JAK2(V617F) tyrosine kinase mutation identifies clinically latent myeloproliferative disorders in patients presenting with hepatic or portal vein thrombosis.

Int J Lab Hematol. 2008 Oct;30(5):415-9.

PMID: 19046316 [PubMed - in process]

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