La trombolisi nell’ictus cerebrale ischemico acuto con Tissue-type Plasminogen Acivator (tPA):i risultati dello studio Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS)

Nonostante il Tissue-type Plasmiogen Activator (tPA) sia appropriato in pazienti selezionati con ictus acuto ischemico, soltanto una minoranza dei casi è effettivamente sottoposta a trombolisi nella pratica clinica corrente. Il motivo principale dello scarso utilizzo della procedura è, probabilmente,il timore che il rischio di emorragia cerebrale sintomatica sia in realtà superiore a quello osservato nel corso di studi randomizzati quali il NINDS.

Per questo motivo la FDA degli USA ha richiesto uno studio di fase IV per valutare il profilo di tollerabilità e sicurezza dopo somministrazione endovenosa di tPA ai pazienti osservati nella pratica clinica quotidiana.

Lo studio STARS (Standard Treatment with Alteplase to Riverse Stroke) è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel quale sono stati seguiti 389 soggetti con ictus cerebrale ischemico acuto alla presentazione. I partecipanti furono arruolati fra i febbraio 1997 ed il dicembre 1998 in 57 degli 83 centri che stavano partecipando allo studio ATLANTIS (the Alteplase Thrombolysis for Acute non Interventional Therapy), nel quale era valutata l’efficacia della terapia con tPA per via endovenosa somministrato fra la terza e la quinta ora dalla comparsa dei sintomi e segni clinici di ictus cerebrale ischemico acuto.

Il tempo mediano dalla comparsa dell’ictus all’inizio della terapia era di 2 ore e 44 minuti. Il tempo mediano all’arrivo in pronto soccorso era di 1 ora e 36 minuti. La maggioranza dei pazienti (82,3%) iniziò il trattamento fra i minuti 91 e 180 dall’ictus; il 4,1% entro 90 minuti, il 13,4% dopo 180 minuti. L’inizio del trattamento era iniziato più tardivamente nei soggetti che giunsero al PS in fase molto precoce dalla comparsa dell’ ictus cerebrale ischemico acuto. Lo score mediano NIHSS era 13 (media 14, range 1-38). Tutti i pazienti eseguirono la TAC cranica in condizioni basale e 342 (88%) la ripeterono durante il follow-up.

Emorragie cerebrali sintomatiche furono osservate in 13 pazienti (3,3%, IC 95% 1,8%-5,6% ), 7 dei quali (54%) morirono. Due su sette (29%) dei pazienti con ipodensità a carico di oltre un terzo del territorio dell’arteria cerebrale media alla TAC iniziale ebbero un’emorragia sintomatica, contro 11 su 382 (3%) di quelli senza ipodensità o con ipodensità di estensione minore. Emorragie asintomatiche entro 3 giorni dal trattamento furono osservate in 28 pazienti (8,2%, IC 95% 5,2%-11,1%). Emorragie sistemiche maggiori avvennero in 6 pazienti (1,5%, IC 95% 0,3%-2,8%). Il tasso di mortalità a 30 giorni era 13%.

I fattori predettivi di outcome favorevole erano: score NIHSS <10, assenza di anomalie specifiche alla TAC iniziale, età <85 anni, pressione arteriosa normale. Per ogni aumento di 5 punti dello score NIHSS, i pazienti avevano una diminuzione del 22% delle probabilità di recupero. I pazienti con score NIHSS superore a 10 avevano una diminuzione del 75% delle probabilità di recupero. I pazienti con ipodensità a carico di oltre un terzo del territorio dell’arteria cerebrale media alla TAC iniziale avevano una diminuzione di quasi il 90% delle probabilità di recupero. Solo il 5% dei pazienti con questi segni precoci alla TAC recuperò, contro il 38% dei soggetti in cui questi segni erano assenti.

Lo studio STARS è importante perché si tratta di uno studio che ha portato all’applicazione di un protocollo di trombolisi in numerosi centri degli Stati Uniti. I risultati dello studio STARS sono tuttavia difficilmente comparabili con quelli degli studi NINDS che portarono all’approvazione del r-tPA nella trombolisi dell’ictus ischemico acuto. Le principali differenze sono: la mancanza di un gruppo di controllo nello studio STARS; la valutazione dell’outcome a 30 giorni contro i 90 degli studi NINDS; definizioni leggermente differente delle emorragie intracraniche.

Uno dei risultati più importanti dello studio STARS è la bassa percentuale di emorragie intracraniche osservate a 3 giorni; 3,3% contro i il 6,4 dello studio NINDS. SI dimostra così che una terapia potenzialmente fatale può essere condotta da medici appositamente istruiti anche al di fuori di centri di ricerca. Il basso tasso di emorragie intracraniche nello studio STARS non si spiega con differenze dei principali parametri considerati nelle due popolazioni: tasso di edema cerebrale alla TAC iniziale, score mediano NIHSS, numero di pazienti con ictus grave. È probabile però che alcune delle emorragie considerate asintomatiche dagli autori dello STARS sarebbero state considerate come sintomatiche nello studio NINDS.

Diversi fattori prognostici favorevoli sono stati identificati in questo studio: età più giovane, minore gravità dello stroke all’esordio, assenza di anomalie significative alla TAC cranica iniziale, pressione arteriosa più bassa all’esordio. Queste stesse caratteristiche cliniche favorevoli furono anche identificate nello studio NINDS, nel quale , tuttavia, essi non avevano alcun fattore predittivo circa una risposta clinica differente ad r-tPA. Anche se i pazienti più anziani hanno in genere una prognosi peggiore, sarebbe scorretto non offrire loro questa terapia. Bisogna tuttavia rendere edotti il paziente e i loro familiari che i benefici attesi sono probabilmente minori.

Rispetto allo studio ECASS I, nel quale l’ipodensità superiore ad un terzo dell’intera arteria cerebrale media presagiva una scarsa risposta alla terapia con r-tPA, nello studio STARS soltanto il 2% aveva segni TAC di esteso infarto cerebrale. Questi pazienti avevano anche una maggior rischio di emorragia intracranica dopo trombolisi, per cui è saggio non effettuare la trombolisi in soggetti con segni radiologici di grave infarto in condizioni basali. Nello studio STARS i tempo mediano dallo stroke alla trombolisi con r-tPA era di ore e 44 minuti, indicando che solo la metà dei pazienti era trattata prima degli ultimi 15 minuti della finestra terapeutica. Inoltre il 13% circa dei soggetti era trombolisato dopo le tre ore canoniche. Alla luce dei risultati dello studio NINDS, che dimostrano come i benefici si riducono con l’avvicinarsi dello scadere delle tre ore, si capisce come ogni sforzo debba esser intrapreso per iniziare la trombolisi nel più breve tempo possibile.

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano la fattibilità della trombolisi nella pratica clinica quotidiana ad opera di un team di medici ed operatori sanitari esperti.

Riferimenti bibliografici

1: Albers GW, Bates VE, Clark WM, Bell R, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke: the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) study. JAMA. 2000 Mar 1;283(9):1145-50. PMID: 10703776 [PubMed - indexed for MEDLINE]