Alcuni studi preclinici hanno dimostrato che il fingolimod riduce l’infiltrazione di linfociti potenzialmente autolesivi dentro sistema nervoso centrale, e che il farmaco promuove i processi di protezione e di riparazione del tessuto nervoso nei pazienti affetti da sclerosi multipla.
In un precedente studio di fase 2 nei pazienti trattati per 6 mesi con fingolimod era stata dimostrata una persistente soppressione, fino a 5 anni, sia delle recidive che dell’attività infiammatoria.
In questo studio di fase 3, controllato contro placebo sono stati valutati gli effetti della terapia orale con fingolimod in pazienti trattati per 2 anni.

L’ endpoint primario di questo studio era il tasso annuale di recidive, definito come numero di recidive confermate per anno. Le recidive erano valutate da neurologi esperti nel trattamento della sclerosi multipla. Altri endpoint secondari comprendevano il tempo alla prima recidiva, il tempo alla progressione della disabilità, il punteggio nelle scale di valutazione clinica della disabilità e delle lesioni dimostrate dalla risonanza magnetica. In questo studio furono arruolati in circa 18 mesi un totale di 1272 pazienti in 138 centri di 22 nazioni. In totale, 1033 pazienti (81,2%) completarono lo studio di 24 mesi, quando 945 (74,3%) ancora stavano ricevendo il farmaco sperimentale.
Il tasso annualizzato di recidive, cioè l’ endpoint primario, era inferiore con entrambe le dosi di fingolimod somministrate, 0,5 mg o 1,25 mg. La riduzione del rischio relativo era rispettivamente del 54% e del 60%. Il tempo alla progressione della disabilità era più lungo con entrambe le dosi di fingolimod rispetto al placebo. La probabilità cumulativa di progressione della disabilità era 17,7% per la dose di 0,5 mg di fingolimod e del 16,6% per la dose di 1,25 mg versus 24,1% del placebo.
I pazienti trattati con entrambe le dosi di fingolimod avevano un numero significativamente inferiore di lesioni alla risonanza magnetica rispetto al gruppo placebo sia a 16 che a 12 e 24 mesi, oltre ad un numero inferiore di lesioni o di riduzione delle loro dimensioni delle a 24 mesi.
La percentuale di pazienti che riportò effetti collaterali era simile nei 2 gruppi, 93% e 94%. Gli eventi di gravità media-moderata furono osservati nell’82% dei pazienti trattati con 0,5 mg di fingolimod, 77% in quelli che ricevettero 1,25 mg del farmaco è 77% di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi che causarono la sospensione del trattamento erano più frequenti con la dose più elevata di fingolimod.
Il tasso di infezione era simile nei pazienti trattati con fingolimod in quelli trattati con placebo (69% contro 72%). Le infezioni delle vie urinarie erano più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod, mentre le infezioni erpetiche erano riportate con simile frequenza nei 3 gruppi di pazienti.
Effetti cardiovascolari
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod.
Commento
Questo studio della durata di 2 anni ha dimostrato che, rispetto al placebo, le 2 dosi di fingolimod considerate riducevano il tasso annualizzato di recidive nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. La progressione della disabilità era anche significativamente ridotta nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli trattati con placebo. Questi risultati clinici erano confermati dai risultati dello studio radiologico mediante risonanza magnetica. La riduzione del 30% del volume cerebrale osservati in questo studio è un’interessante corollario ai dati clinici. Resta da stabilire se questo effetto sia costato dalla riduzione dell’attività infiammatoria o sia il risultato della diretta interazione fra farmaco è suoi ricettori sulle cellule nervose, come suggerito da studi su animali e in vitro.
Questo studio conferma l’efficacia e la sicurezza del fingolimod a 2 anni dal trattamento. Dal momento che si comincia a disporre di farmaci molto potenti nel trattamento della sclerosi multipla, è necessario porre attenzione anche alla sicurezza e tollerabilità dei farmaci utilizzati. Con il fingolimod motivi di preoccupazione sono le infezioni, gli effetti cardiovascolari, l’edema maculare e l’aumento degli enzimi epatici. Il profilo di sicurezza di questo farmaco necessita di una valutazione a lungo termine. La riduzione impressionante del numero dei linfociti concorda con il meccanismo di azione del farmaco. Tuttavia, sia il tasso di infezioni che di neoplasie solide non sembra essere significativamente più elevato nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli che assumevano placebo.
In conclusione, il fingolimod somministrato per via orale ha dimostrato di essere superiore al placebo a 24 mesi di pazienti trattati per sclerosi multipla recidivante-remittente. Le due dosi considerate in questo studio, 0,5 mg ed 1,25 mg sembravano ugualmente efficaci, sebbene il tasso di effetti collaterali fosse inferiore nei pazienti che assumevano una dose più bassa del farmaco. Il follow-up a lungo termine dei pazienti arruolati in questo studio dimostrerà i benefici e di rischi connessi con questo nuovo trattamento della sclerosi multipla recidivante.

Riferimenti bibliografici

1: Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):387-401. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089952.

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