I medici e soprattutto i pazienti hanno per molto tempo atteso l’arrivo di farmaci attivi per via orale per la terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente. Recentemente 3 studi clinici bene condotti hanno valutato l’efficacia di 2 farmaci attivi per via orale, cladribina e fingolimod, nel trattamento della sclerosi multipla. Sebbene questi 2 farmaci abbiano un diverso meccanismo d’azione, entrambi riducono il numero di linfociti potenzialmente autoreattivi che penetrano nel sistema nervoso centrale. Sia la cladribina che il fingolimod sono risultati più efficaci del placebo per un periodo di 2 anni ed il fingolimod era più efficace dell’interferone per via intramuscolare in un periodo di 12 mesi. Ognuno dei 3 studi ha coinvolto oltre 130 centri in 32 nazioni, e l’arruolamento di 1272-1326 pazienti assicura che gli studi clinici abbiano un sufficiente potere statistico per evidenziare l’efficacia dei 2 diversi dosaggi del farmaco attivo periorale. I pazienti avevano una malattia recidivante attiva della durata variabile da 7-9 anni. Considerando le scale di valutazione della disabilità i pazienti avevano un punteggio mediano di 2 nello studio con il fingolimod e di 2,9-3 nello studio che ha valutato l’efficacia della cladribina.

Gli studi hanno dimostrato che sia le dosi basse che quelle più elevati di cladribina e fingolimod erano superiori sia al placebo che all’interferone beta-1 a. Per quanto riguarda la cladribina versus placebo, la riduzione del rischio relativo annuale era del 57,6% per il gruppo trattato con 3,5 mg/kilogrammo di peso corporeo e 54,5% per quelli trattati con 5,25 mg/kilogrammo. Per quanto riguarda il fingolimod verso placebo, la riduzione del rischio relativo era 54% per la dose di 0,5 mg e 60% per la dose di 1,25 mg. Rispetto all’interferone beta, il fingolimod ridusse il rischio relativo di recidiva del 52% con la dose di 0,5 mg e del 39% per quella di 1,25 mg. Entrambi i farmaci risultarono superiori rispetto ai farmaci di confronto per quanto riguarda gli endpoint secondari, per esempio la valutazione delle lesioni mediante risonanza magnetica oltre che per diversi endpoint di clinici, compreso il tempo alla progressione della disabilità permanente a 3 mesi.
Gli effetti collaterali erano simili nei 3 studi, e il tasso di eventi che portarono alla sospensione del farmaco sperimentale era basso anche se era quasi raddoppiato per le dosi più elevate sia di cladribina (7,9% per la dose di 5, 25 mg) e di fingolimod (10% e 14% per la dose di 1,25 mg). Le infezioni erpetiche si osservarono nei pazienti trattati sia con cladribina che con il fingolimod. Il tasso di infezioni da herpes nei pazienti trattati con 1,25 mg di fingolimod era 5,5%; l’ infezione risultò grave in 3 pazienti, in 2 dei quali fatale. Nei pazienti trattati con cladribina furono registrati 20 casi di herpes Zoster cutanei, 3 dei quali erano molto gravi. Tre neoplasie solide (pancreas, ovaio e melanoma) furono osservate nei pazienti trattati con basse dosi di cladribina. Melanoma, carcinoma cutaneo, cancro della mammella erano tutti più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli trattati con interferone beta. In 13 pazienti fu osservato edema maculare, 11 dei quali furono trattati con altre dosi di fingolimod. Di questi 13 pazienti, 11 recuperarono in un periodo variabile da uno a 6 mesi dopo la sospensione della terapia.
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod. La riduzione dei linfociti fu osservata nei pazienti trattati con entrambi farmaci, più frequentemente in quelli che assumevano dosi più elevate.

Pertanto i medici e i pazienti devono valutare attentamente il rischio e i benefici di ognuno di questi farmaci, anche alla luce dei recenti studi che hanno dimostrato casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti trattati con natalizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro la a 4-integrina.

il meccanismo d’azione di entrambi farmaci attivi per via orale rappresenta un ostacolo principale fra quelli attualmente disponibili per la terapia della sclerosi multipla. Uno dei più importanti meccanismi d’azione proposti è la modifica della risposta immunitaria da un fenotipo attivato proinfiammatorio ad un fenotipo di linfociti T attivati di tipo 2 o antinfiammatorio. Anche se la cladribina è somministrata in 2-4 brevi cicli annuali, mentre il fingolimod è somministrato quotidianamente, entrambi i ifarmaci causano persistente e profonda riduzione del numero dei linfociti. La cladribina è resistente all’azione della adenosina deaminasi, un enzima che causa un accumulo di deossiribonucleotidi tossici da linfociti, causando una riduzione relativamente selettiva persistente dei linfociti T CD 4 + CD 8 +. Il fingolimod è un analogo sintetico della miriocina che è derivata da un fungo. Una volta fosforilata o, il farmaco blocca la mobilizzazione dei linfociti attivati dall’antigene, impedendone la fuoriuscita dai linfonodi. Pertanto, sia la cladribina che il fingolimod sono farmaci efficaci antinfiammatori, il meccanismo responsabile della risposta immunitaria nella sclerosi multipla. Analogamente, sia il natalizumab, che blocca l’accesso dei linfociti all’endotelio nel sistema nervoso centrale, che l’ alemtuzumab, un anticorpo monoclonale anti-CD 52, che distrugge i linfociti B ed i linfociti T, hanno mostrato una impressionante riduzione dell’attività della malattia. I risultati dei 3 studi che stiamo esaminando e di altri che hanno valutato l’efficacia di questi farmaci negli stadi iniziali della malattia suggeriscono che l’intervento precoce sul sistema immunitario offre le migliori speranze per la prevenzione della disabilità tardiva.
Gli studi più recenti suggeriscono che si possano aprire nuovi orizzonti a breve per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Questi farmaci sono molto efficaci, soprattutto se somministrati precocemente, ed hanno anche profili ben definiti di tossicità. Tuttavia, gli effetti a lungo termine di queste nuove terapie non sono noti, e cautela deve essere usata prima di proporre l’utilizzo su larga scala di questi farmaci nei pazienti affetti da una malattia così enigmatica come la sclerosi multipla.

Riferimenti bibliografici

1: Carroll WM. Oral therapy for multiple sclerosis–sea change or incremental
step? N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):456-8. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID:
20089958.

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