Gli autori di questo studio di fase 3, multicentrico, randomizzato in doppio cieco della durata di 12 mesi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del fingolimod in confronto a quelle dell’ interferone beta-1a per via intramuscolare.
I pazienti arruolati in questo studio erano tutti di età compresa tra 18e 55 anni d’età, tutti avevano ricevuto una diagnosi di sclerosi multipla recidivante-remittente ed avevano avuto almeno una recidiva documentata durante l’anno precedente o almeno 2 recidive documentate durantei due an prcedenti l’inizio dello studio. I pazienti furono randomizzati a ricevere per 12 mesi fingolimod per via orale ad una dose quotidiana di 1,25 oppure di 0,25 mg oppure interferone beta-1a per via intramuscolare alla dose di 30 µg settimanale.

L’efficacia fu valutata con un endpoint primario rappresentato dal tasso annualizzato di recidive, definito come il numero di recidive confermate durante un periodo di 12 mesi. Endpoint secondari principali erano il numero di nuove lesioni dimostrate con la risonanza magneticanucleare oppure l’incremento delle dimensioni delle lesioni preesistenti.
Furono arruolati 1292 pazienti in 172 centri di 18 nazioni.
Per quanto riguarda l’efficacia gli autori osservarono una maggiore significativa riduzione del tasso di recidive in entrambi i gruppi trattati con fingolimod rispetto ai pazienti che assunsero interferone. Anche gli altri endpoint di efficacia erano significativamente in favore del fingolimod.
I pazienti arruolati nei 2 gruppi di trattamento con fingolimod presentarono un numero significativamente inferiore di nuove lesioni o una maggiore significativa riduzione delle lesioni con la risonanza magnetica nucleare rispetto al gruppo trattato con interferone. La percentuale media di riduzione del volume cerebrale rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento era significativamente inferiore nei 2 gruppi trattati con fingolimod rispetto ai pazienti trattati con interferone. Non fu osservata alcuna differenza significativa nel tempo alla progressione della disabilità o nella percentuale di pazienti con confermata progressione fra i diversi gruppi di pazienti studiati.

Gli effetti collaterali erano segnalati con percentuali simili nei 3 gruppi, variando dall’86% al 92%. La gravità era media o moderata nell’87%-90% dei casi. Gli effetti collaterali gravi e quelli che causarono la sospensione dell’assunzione del farmaco sperimentale erano più frequenti nei pazienti trattati con la dose più elevata di fingolimod (1,25 mg). Gli effetti collaterali più seri in questo gruppo di pazienti erano la tachicardia ed il blocco altro ventricolare. Questi eventi furono osservati dopo la prima somministrazione del fingolimod ed erano sostanzialmente asintomatici, anche se richiesero il ricovero come previsto dal protocollo. Durante lo studio furono osservati 2 decessi, entrambi nel gruppo dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 1,25 mg: in un caso si trattò di un paziente con infezione da varicella-Zoster disseminata; nel 2º caso la diagnosi fu di encefalite da herpes simplex.
L’incidenza globale delle infezioni era simile nei 3 gruppi di pazienti, variando dal 51% al 53%, mentre infezioni gravi furono osservate nello 0,2-1,7% dei casi.
Melanoma, carcinoma cutaneo, cancro della mammella erano tutti più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli randomizzati all’ interferone beta. In 13 pazienti fu osservato edema maculare, 11 dei quali furono trattati con altre dosi di fingolimod. Di questi 13 pazienti, 11 recuperarono in un periodo variabile da uno a 6 mesi dopo la sospensione della terapia.
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod.
Commento
Questo studio di fase 3 ha dimostrato un’ efficacia superiore del fingolimod somministrato per via orale rispetto all’ interferone beta-1a per via intramuscolare. Fingolimod ridusse il tasso di recidive annualizzato con una riduzione del rischio relativo nel 38-52% a seconda della dose. La percentuale di pazienti con progressione di malattia era piccola in tutti gruppi di pazienti studiati, cosa del resto attesa trattandosi di uno studio a breve termine della durata di solo 12 mesi. Il fingolimod era anche più efficace nel ridurre l’attività delle lesioni e la perdita del volume cerebrale rispetto all’ interferone.
Le due dosi di farmaco risultarono ugualmente efficaci, anche se la breve durata dello studio può essere stato un limite che ha ostacolato la dimostrazione di reali differenze, particolarmente per quanto riguarda la disabilità.
Anche se il tasso di alcune infezioni era superiore nei pazienti trattati con le dosi più elevate di fingolimod, non furono osservate differenze significative del rischio effettivo nei pazienti arruolati nei 3 gruppi.
In conclusione, il trattamento per via orale con fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente diminuisce gli effetti collaterali, migliora la compliance dei pazienti ed è tutto sommato più conveniente dell’interferone. Tuttavia la terapia con fingolimod era associato con effetti collaterali chiaramente identificabili, alcuni dei quali possono dipendere dalla dose. Per stabilire se esistano differenze dell’efficacia fra i due diversi dosaggi di fingolimod è necessario attendere una successiva valutazione dei risultati a 2 anni.

 

Riferimenti bibliografici

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