La sclerosi multipla è una malattia autoimmune cronica e debilitante del sistema nervoso centrale, in cui i linfociti T e B svolgono un ruolo patogenetico molto importante. Diversi farmaci immunomodulanti ed immunosoppressori sono stati utilizzati con beneficio nei pazienti affetti da sclerosi multipla: interferone beta, mitoxantrone, natalizumab, glatiramer acetato. Tuttavia le risposte sono in genere incomplete ed esistono motivi di preoccupazione riguardo ai profili di sicurezza di questi farmaci che possono limitarne l’uso generalizzato a lungo termine. Inoltre, la necessità di somministrare questi farmaci per via parenterale rappresenta una barriera relativa o assoluta alla loro diffusione su larga scala, limitando l’aderenza a lungo termine e i risultati clinici.

La cladribina è un farmaco che viene metabolizzato all’interno delle cellule provocando l’accumulo di deossiribonucleotidi che bloccano la sintesi e la riparazione del DNA causando così l’apoptosi cellulare. L’accumulo dei nucleotidi produce una rapida e persistente riduzione del numero dei linfociti CD 4+ e CD8+ e, in minor misura, anche una riduzione transitoria dei linfociti B CD19 +, con relativo risparmio delle altre cellule del sistema immunitario. La cladribina riduce i livelli di citochine pro infiammatorie anche nel liquido cerebrospinale, oltre a ridurre l’espressione di molecole di adesione e inibire la migrazione delle cellule mononucleate.

Nello studio CLARITY, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza della cladribina somministrata per un periodo di 96 settimane in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Lo studio di fase 3ª, in doppio cieco controllato con placebo è uno studio multicentrico nel quale sono stati valutati 2 diversi dosaggi di cladribina, in base ai risultati di precedenti studi clinici che avevano utilizzato il farmaco per via parenterale in diversi dosaggi. Con lo scopo di permettere il recupero del sistema immunitario prima del successivo ciclo di trattamento, gli autori hanno somministrato la cladribina in brevi cicli separati da un periodo di 48 settimane di sospensione.

I pazienti furono randomizzati a ricevere placebo oppure una dose di 3,5 mg/kilogrammo di peso corporeo o di 5,25 mg per kilogrammo. L’ endpoint primario era il tasso di recidive a 96 settimane. Una recidiva era definita come un aumento di almeno 2 punti in almeno una delle scale funzionali utilizzati dei neurologi per valutare il grado di disabilità dei pazienti affetti da sclerosi multipla. Endpoint clinici secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti liberi da recidiva percento il tempo alla progressione della disabilità. Un endpoint secondario radiologico era il numero medio di lesioni dimostrate con la risonanza magnetica nucleare. Furono arruolati 1326 pazienti, dei quali 1184 (89,3%) completarono lo studio.
Il tasso annualizzato di recidive a 96 settimane era significativamente ridotto in entrambi i gruppi di pazienti trattati con cladribina rispetto al gruppo placebo (0, 14 nei pazienti trattati con cladribina alla dose di 3,5 mg; 0,15 nei pazienti trattati con cladribina alla dose di 5,25 mg; 0,33 nel gruppo placebo). La percentuale di pazienti che rimaneva libero da recidiva a 96 settimane era significativamente più elevato in entrambi i gruppi di pazienti che assunsero la cladribina. Anche il tempo alla prima recidiva era più lungo nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale. La terapia con cladribina produsse anche una significativa riduzione delle dimensioni e del numero delle lesioni evidenziate dalla risonanza magnetica nucleare rispetto al placebo.

Gli effetti collaterali quali linfocitopenia, piastrinopenia, pancitopenia, neutropenia erano più frequenti nei pazienti trattati con la cladribina. Le infezioni furono riportate nel 48% dei pazienti trattati con cladribina alla dose di 3,5 mg, 49% di quelli trattati con cladribina alla dose di 5,25 mg e nel 42,5% del gruppo placebo; le infezioni erano nella maggioranza dei casi di gravità media o moderata. In 20 pazienti trattati con cladribina furono osservati infezioni da herpes Zoster cutaneo. La terapia fu sospesa nel 3,5% dei pazienti trattati con cladribina a basso dosaggio, nel 7,9% di quelli trattati con la dose più alta di cladribina e nel 2,1% dei pazienti che ricevettero il placebo.

Commento

Questo studio dimostra che un breve ciclo di terapia con cladribina per via orale assicura una rapida e persistente serie di benefici nei pazienti affetti da sclerosi multipla remittente/recidivante trattati con questo farmaco per un periodo di 96 settimane. Rispetto al placebo, la terapia con cladribina ridusse il numero di recidive cliniche ed il rischio di progressione della disabilità, oltre a ridurre l’infiammazione attiva a livello del sistema nervoso centrale dimostrata con la risonanza magnetica nucleare.
L’effetto collaterale più frequentemente segnalato era la linfocitopenia. Gli autori osservarono una correlazione inversa tra l’incidenza di infezioni ed il nadir della conta linfocitaria assoluta dei pazienti in entrambi i gruppi trattati con cladribina. In un paziente trattato con cladribina si ebbe una riattivazione della tubercolosi latente che lo portò a morte. Le neoplasie non erano distribuite in modo significativamente differente nei 3 gruppi di pazienti. In conclusione, questo studio dimostra che un breve ciclo di trattamento con cladribina in compresse, somministrato soltanto per 8-20 giorni all’anno, fornisce un beneficio significativo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Tuttavia i benefici di questo trattamento devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi e agli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva.

Riferimenti bibliografici

1: Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P,
Vermersch P, Chang P, Hamlett A, Musch B, Greenberg SJ; CLARITY Study Group. A
placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089960.
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