Cardiologia

Imatinib trova indicazione nel trattamento della leucemia mieloide cronica, ed agisce bloccando l’attività chinasi di una proteina di fusione Bcr-Abl, che è causa della malattia. Nella leucemia mieloide cronica più del 70% dei pazienti trattati con Imatinib raggiunge la remissione citogenetica completa. Imatinib è anche indicato nel trattamento dei tumori GIST ( tumori stromali gastrointestinali).

Imatinib ( Gleevec o Glivec ) può causare grave cardiotossicità con lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia.

In uno studio recentemente pubblicato, dieci pazienti con leucemia mieloide cronica trattati con Imatinib negli USA alla University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, svilupparono una grave insufficienza cardiaca congestizia. Prima dell’inizio della terapia con imatinib tutti e dieci i pazienti avevano una normale funzione cardiaca. I sintomi comparvero 2-14 mesi dal momento dell’inizio dell’assunzione del farmaco.

Ad oggi non è chiaro se l’effetto tossico derivi dall’azione del farmaco sui suoi bersagli noti o su eventuali bersagli ignoti o sia invece un effetto aspecifico. Chiarire questo aspetto è di notevole importanza, anche perché sono già in avanzata fase di sperimentazione e prossimi all’autorizzazione gl inibitori di seconda generazione, per esempio dasatinib e nilotinib, che tante speranza hanno suscitato nei pazienti con LMC divenuti resistenti all’imatinib.

Studi su topi e su culture hanno mostrato che la tirosin-chinasi Abl protegge le cellule cardiache dal danneggiamento e che l’inibizione di questo enzima causa la morte delle cellule cardiache. i cardiomiociti in coltura mostrato un’attivazione della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico, collasso del potenziale della membrana mitocondriale, riduzione del contenuto cellulare di ATP e morte cellulare. Mutanti di Abl sono resistenti all’inibizione farmacologia; i cardiomiociti nei quali fu inserito il gene Abl mutato proteggevano i cardiomiociti dalla tossicità dell’imatinib. i topi trattati con Imatinib sviluppano disfunzione contrattile ventricolare sinistra.

Le biopsie miocardiche di due pazienti mostrarono, secondo gli autori, segni compatibili con una cadiomiotossicità diretta dell’imatinib. Gli autori proseguono affermando che la cardiomiotossicità dell’imatinib è una sorpresa, e d è probabile che possa essere un effetto “di classe” comune ad inibitori delle tirosinchinasi. Tuttavia l’importanza di questo effetto non è prevedibile al momento, in quanto ognuno di questi enzimi si comporta in modo differente dall’altro. Casi di insufficienza cardiaca durnte il trattamento con imatinib erano già stati segnalati in precedenza, cosicché quest acomplicanza non può essere considerata “una sorpesa” vera e propria.

Secondo la Novartis i casi di insufficienza grave sono < 1% negli oltre 100.000 pazienti trattati in tutto il mondo. I sintomi migliorano rapidamente dopo trattamento con ACE inibitori e carvedilolo. I casi di insufficienza cardiaca grave potrebbero non essere più frequenti rispetto a quanto osservato in una popolazione di controllo senza LMC che, come sappiamo, è una malattia con un’età media di 60 anni, una fascia di età in cui l’incidenza di comorbidità è molto elevata.

Dopo la pubblicazione dell’articolo notevole è stata la preoccupazione dei pazienti e dei medici. Secondo molti autori il rapporto rischi/benefici è inalterato, in questa malattia che solo dieci anni fa era ancora considerata mortale, con una sopravvivenza mediana del 50%, mentre oggi oltre il 90% dei pazienti sopravvive per oltre dieci anni. Secondo altri, invece, il rapporto rischio/beneficio deve essere riconsiderato, soprattutto nei pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca.

Questi potrebbero essere molto più numerosi di quanto emerso dai risultati forniti dalla ditta produttrice. Infatti, In diversi studi clinici in cui è stato impiegato Imatinib furono osservate evidenze di disfunzione ventricolare sinistra, con un’alta incidenza di edema periferico, circa il 60%, ed il 5% dei casi classificati gravi. È probabile che molti dei casi considerati come ritenzione idrica, fossero in effetti casi di insufficienza cardiaca. La dispnea fu segnalata nel 12-16% dei soggetti trattati con imatinib e fu classificata come grave nel 4-5% dei casi. Dopo la pubblicazione dello studio L’AIFA e la novartis hanno emesso una nota congiunta nel dicembre 2006 http://antineoplastici.agenziafarmaco.it/menu_guide.htm, in cui invitano a monitorare e trattare rapidamente i sintomi di insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con imatinib.

Trattandosi di una farmaco che ha rivoluzionato letteralmente la terapia della LMC e ha migliorato la prognosi dei pazienti, non c’è ragione per sospendere la terapia con imatinib nei pazienti senza segni di grave insufficienza cardiaca.

Riferimenti bibliografici

Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ, Rosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J,

Durand JB, Force T. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate.

Nat Med. 2006 Aug;12(8):908-16. Epub 2006 Jul 23.

PMID: 16862153 [PubMed - indexed for MEDLINE]