Antologia Medica » Cardiologia

Fingolimod per via orale nella sclerosi multipla recidivante

Vincenzo Cordiano — Tue, 10 Jan 2012 22:56:16 +0000

Alcuni studi preclinici hanno dimostrato che il fingolimod riduce l’infiltrazione di linfociti potenzialmente autolesivi dentro sistema nervoso centrale, e che il farmaco promuove i processi di protezione e di riparazione del tessuto nervoso nei pazienti affetti da sclerosi multipla.
In un precedente studio di fase 2 nei pazienti trattati per 6 mesi con fingolimod era stata dimostrata una persistente soppressione, fino a 5 anni, sia delle recidive che dell’attività infiammatoria.
In questo studio di fase 3, controllato contro placebo sono stati valutati gli effetti della terapia orale con fingolimod in pazienti trattati per 2 anni.

L’ endpoint primario di questo studio era il tasso annuale di recidive, definito come numero di recidive confermate per anno. Le recidive erano valutate da neurologi esperti nel trattamento della sclerosi multipla. Altri endpoint secondari comprendevano il tempo alla prima recidiva, il tempo alla progressione della disabilità, il punteggio nelle scale di valutazione clinica della disabilità e delle lesioni dimostrate dalla risonanza magnetica. In questo studio furono arruolati in circa 18 mesi un totale di 1272 pazienti in 138 centri di 22 nazioni. In totale, 1033 pazienti (81,2%) completarono lo studio di 24 mesi, quando 945 (74,3%) ancora stavano ricevendo il farmaco sperimentale.
Il tasso annualizzato di recidive, cioè l’ endpoint primario, era inferiore con entrambe le dosi di fingolimod somministrate, 0,5 mg o 1,25 mg. La riduzione del rischio relativo era rispettivamente del 54% e del 60%. Il tempo alla progressione della disabilità era più lungo con entrambe le dosi di fingolimod rispetto al placebo. La probabilità cumulativa di progressione della disabilità era 17,7% per la dose di 0,5 mg di fingolimod e del 16,6% per la dose di 1,25 mg versus 24,1% del placebo.
I pazienti trattati con entrambe le dosi di fingolimod avevano un numero significativamente inferiore di lesioni alla risonanza magnetica rispetto al gruppo placebo sia a 16 che a 12 e 24 mesi, oltre ad un numero inferiore di lesioni o di riduzione delle loro dimensioni delle a 24 mesi.
La percentuale di pazienti che riportò effetti collaterali era simile nei 2 gruppi, 93% e 94%. Gli eventi di gravità media-moderata furono osservati nell’82% dei pazienti trattati con 0,5 mg di fingolimod, 77% in quelli che ricevettero 1,25 mg del farmaco è 77% di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi che causarono la sospensione del trattamento erano più frequenti con la dose più elevata di fingolimod.
Il tasso di infezione era simile nei pazienti trattati con fingolimod in quelli trattati con placebo (69% contro 72%). Le infezioni delle vie urinarie erano più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod, mentre le infezioni erpetiche erano riportate con simile frequenza nei 3 gruppi di pazienti.
Effetti cardiovascolari
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod.
Commento
Questo studio della durata di 2 anni ha dimostrato che, rispetto al placebo, le 2 dosi di fingolimod considerate riducevano il tasso annualizzato di recidive nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. La progressione della disabilità era anche significativamente ridotta nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli trattati con placebo. Questi risultati clinici erano confermati dai risultati dello studio radiologico mediante risonanza magnetica. La riduzione del 30% del volume cerebrale osservati in questo studio è un’interessante corollario ai dati clinici. Resta da stabilire se questo effetto sia costato dalla riduzione dell’attività infiammatoria o sia il risultato della diretta interazione fra farmaco è suoi ricettori sulle cellule nervose, come suggerito da studi su animali e in vitro.
Questo studio conferma l’efficacia e la sicurezza del fingolimod a 2 anni dal trattamento. Dal momento che si comincia a disporre di farmaci molto potenti nel trattamento della sclerosi multipla, è necessario porre attenzione anche alla sicurezza e tollerabilità dei farmaci utilizzati. Con il fingolimod motivi di preoccupazione sono le infezioni, gli effetti cardiovascolari, l’edema maculare e l’aumento degli enzimi epatici. Il profilo di sicurezza di questo farmaco necessita di una valutazione a lungo termine. La riduzione impressionante del numero dei linfociti concorda con il meccanismo di azione del farmaco. Tuttavia, sia il tasso di infezioni che di neoplasie solide non sembra essere significativamente più elevato nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli che assumevano placebo.
In conclusione, il fingolimod somministrato per via orale ha dimostrato di essere superiore al placebo a 24 mesi di pazienti trattati per sclerosi multipla recidivante-remittente. Le due dosi considerate in questo studio, 0,5 mg ed 1,25 mg sembravano ugualmente efficaci, sebbene il tasso di effetti collaterali fosse inferiore nei pazienti che assumevano una dose più bassa del farmaco. Il follow-up a lungo termine dei pazienti arruolati in questo studio dimostrerà i benefici e di rischi connessi con questo nuovo trattamento della sclerosi multipla recidivante.

Riferimenti bibliografici

1: Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):387-401. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089952.

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Radiazioni e rischio di malattie circolatorie: dati relativi ai sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki, 1950-2003

Vincenzo Cordiano — Wed, 14 Dec 2011 15:15:20 +0000

Gli effetti delle radiazioni sull’incidenza la mortalità per malattie circolatorie hanno notevoli implicazioni per la salute pubblica, specialmente se gli effetti si osservano dosi inferiori ad 1 Gray. Poiché il numero di soggetti che si sottopongono a TAC della testa o del torace o a procedure radiografiche interventistiche sta aumentando rapidamente, è essenziale conoscere se l’esposizione a basse dosi di radiazioni può aumentare il rischio di ictus o cardiopatia.
Diversi studi, anche alcuni randomizzati e controllati, hanno osservato che elevate dosi di radiazioni sul cuore per il trattamento del linfoma di Hodgkin o del cancro della mammella sono associate con un eccesso di morti per cardiopatia negli anni successivi. Altri studi hanno suggerito che la radioterapia per il linfoma di Hodgkin, la leucemia infantile o tumori cerebrali o cancro della regione testa/collo aumenta il rischio di

ictus. Diversi autori hanno osservato che l’esposizione a basse dosi di radiazioni per motivi lavorativi, medici ed ambientali può essere associato con un eccesso di mortalità da malattie circolatorie, sebbene altri studi non hanno confermato gli effetti deleteri sull’apparato cardiocircolatorio di basse dosi di radiazioni ionizzanti. L’analisi dei risultati della letteratura medica è anche difficile per la difficoltà di raccogliere informazioni dettagliate sulle dosi e sui potenziali fattori di confusione legati allo stile di vita dei soggetti arruolati negli studi. Gli autori di questo studio epidemiologico hanno stimato il rischio di cardiopatie e di ictus nei sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima Nagasaki sono stati seguiti dal 1950 al 2003.

La popolazione studiata è costituita da 86.611 sopravvissuti alle bombe atomiche per i quali erano disponibili le dosi stimate di esposizione alle radiazioni. Il gruppo di pazienti include molti dei sopravvissuti che si trovavano entro un raggio di 2,5 km dall’ipocentro al momento dell’esplosione delle bombe e ancora risiedeva nelle città di Hiroshima e Nagasaki nel 1950; il gruppo di confronto è costituito da un campione casuale che abitava fra i 2,5 10 km dall’ipocentro. Gli autori hanno valutato il possibile impatto di fattori di confusione quali fumo, consumo di alcol, livello di educazione scolastica, occupazione, obesità.
Durante il follow-up furono osservate 19.054 morti, 9122 per ictus, 8463 per cardiopatie e 9169 per altre malattie circolatorie. L’eccesso relativo di rischio per ogni Gray di esposizione e per tutte le malattie circolatorie considerate, in base a un modello lineare, per l’intero intervallo di dose era 11% (IC 95% 5-17%, p <0,001). Gli autori stimano in circa 210 casi l’eccesso di morti per malattie circolatorie causate dall'esposizione alle radiazioni.
Ictus
L’eccesso di rischio relativo per l'ictus per ogni Gray di esposizione per l'intero intervallo di dosi era 9% (1%-17%, p= 0, 02). Anche se le stime migliori si ottenevano con un livello soglia di 0,5 Gray, gli autori non hanno osservato un valore di esposizione alle radiazioni al di sotto del quale non esisteva un eccesso di rischio.
Il rischio di ictus per Gray era più elevato dopo sessant'anni, specialmente nei maschi. Il rischio era più elevato anche nei soggetti che erano stati esposti alle radiazioni in età più giovane.

Cardiopatie

L’eccesso di rischio relativo per ogni Gray per tutte le cardiopatie in base al modello lineare era 14% (6%-23%, p <0, 001). Le stime migliori per un livello soglia erano fra 0 Gray e 0,5 Gray, senza variazioni significative per sesso, età di esposizione o altri parametri considerati.
Il rischio di cardiopatie ischemiche aumentava soltanto nei soggetti esposti alle dosi più elevate. Gli autori hanno osservato le associazioni più significative con altre cardiopatie, come le cardiopatie ipertensive e lo scompenso cardiaco.
Commento
Gli autori di questo studio hanno osservato l'esistenza di una correlazione dose-risposta con il rischio di cardiopatie e di ictus per dosi di radiazioni comprese nell'intervallo fra 0 e 4 Gray nei soggetti sopravvissuti alle bombe atomiche. L'analisi della curva dose-risposta suggerisce un'associazione statisticamente più significativa per il rischio di ictus rispetto alle cardiopatie. L'aggiustamento dei dati per altri potenziali fattori di rischio per malattie cardiocircolatorie sopra ricordate non aveva alcun impatto sull'associazione con le radiazioni.
I dati di questo studio epidemiologico confermano i risultati di altri studi clinici, compiuti nella stessa popolazione, che hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa fra dose di radiazioni assorbite ed incidenza di ictus e infarto miocardico e l'incidenza o la prevalenza di ipertensione, ipercolesterolemia, calcificazione dell'arco aortico.
Studi precedenti avevano dimostrato gli effetti delle radiazioni su alcuni biomarcatori di malattie circolatorie, d’infiammazione, di ridotta risposta immunitaria e di alterazione delle sottopopolazioni linfocitarie.
In conclusione, i dati presentati in questo studio rappresentano un quadro ragionevolmente coerente con studi clinici e pre-clinici i quali hanno osservato un aumentato rischio di malattie circolatorie associato con l'esposizione alle radiazioni. Questo studio epidemiologico fornisce le prove migliori che l'esposizione alle radiazioni può aumentare il rischio di ictus e di cardiopatie anche per dosi basse o moderate di radiazioni, principalmente fra 0,5-4 Gray. Sebbene i risultati per esposizione inferiore a 0,5 Gray non siano statisticamente significativi, altri casi che eventualmente si presenteranno con l'estensione del follow-up potrebbero fornire stime più precise del rischio di ictus e di malattie circolatorie associato con l'esposizione a basse dosi di radiazioni ionizzanti.

Riferimenti bibliografici

1: Preston DL, Cullings H, Suyama A, Funamoto S, Nishi N, Soda M, Mabuchi K,Kodama K, Kasagi F, Shore RE. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors
exposed in utero or as young children. J Natl Cancer Inst. 2008 Mar 19;100(6):428-36. Epub 2008 Mar 11. PubMed PMID: 18334707.
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Per la popolazione fra i diversi fattori scatenanti l’infarto acuto del miocardio il più importante è il particolato contenuto nell’aria inspirata

Vincenzo Cordiano — Wed, 14 Dec 2011 03:39:07 +0000

Nawrot e collaboratori hanno svolto un’analisi di meta regressione di 36 studi sulle cause scatenanti dell’infarto miocardico acuto (IMA). Invece di esaminare il rischio individuale, i ricercatori hanno calcolato gli OR e le frequenze di ogni trigger per calcolare i PAF o frazioni attribuibili di popolazione per ogni fattore di rischio ed evento scatenante l’IMA. IL PAF calcola la percentuale dei casi che sarebbero stati se il fattore di rischio fosse stato rimosso. Il PAF dipende non solo dalla forza del fattore di rischio a livello del singolo individuo, ma anche dalla sua frequenza nella comunità.
Un fattore di rischio molto forte ma raro sarà pericoloso per pochi individui esposti, contribuendo solo ad un piccolo numero dei casi che si osservano in quella comunità.
Questo studio dimostra elegantemente la differenza fra concetto di rischio individuale e rischio di popolazione applicato al caso dell’IMA. A livello del singolo individuo, l’uso di cocaina era il trigger più importante o più potente (OR 23,7). In virtù della bassa frequenza nella comunità dei consumatori della droga, però, soltanto lo 0,9% dei casi di IMA poteva essere attribuito alla cocaina.
Al contrario, un nuovo indiziato era il carico dell’inquinamento atmosferico al quale la popolazione era esposta. Il particolato atmosferico PM10 (cioè le particelle di diametro inferiore a 10 μm) e/o quelle di diametro inferiore rappresentano gli inquinanti dell’aria atmosferica più frequentemente e indiscutibilmente associati con lo sviluppo dell’IMA. Se i livelli di PM10 potessero essere ridotti di 30 microgrammi/metro cubo di aria (mcg/mc) in un’ipotetica città, si avrebbe una riduzione del 4,8% degli IMA. Nonostante il rischio relativo relativamente basso (OR 1,05) associato con questi cambiamenti del livello di PM10, il beneficio per la popolazione sarebbe considerevole, poiché ne beneficerebbero tutti gli abitanti di quest’ipotetica città. La diminuzione di 30 mcg/mc del PM10 corrisponde alla riduzione desiderabile in molte città europee per raggiungere il limite annuale medio di 20 mcg/mc auspicato dalla WHO. Tuttavia in alcune città europee (dati del 2000) i livelli di PM10 sono già inferiori a tale limite, ed in altre la concentrazione media annuale del PM10 è <30 mcg/mc. Inoltre il PAF stimato per una diminuzione del PM10 <10 mcg/mc è di 1,57 sicuramente non trascurabile. Tuttavia gli scenari più ottimistici ipotizzati dagli autori sono troppo moderati per la maggioranza delle aree metropolitane asiatiche, nelle quali i livelli di PM10 sono considerevolmente più elevati rispetto agli USA ed all’Europa.
Nei 14 studi che hanno esaminato il rapporto fra smog e IMA, il rischio combinato su 593480 soggetti arruolati era 1,02 ( IC 95% 1,01-1,02) p<0,0001) per un aumento di 10 mcg/mc di PM10. Il corrispondente valore di OR per un aumento di 30 mcg/mc di PM10 era di 1,05 (1,03-1,07). La stima combinata dell’OR per gli studi time-series era di 1,01 (1,0-1,02) e di 1,03 (1,01-10,3) per gli studi caso controllo.
Poiché il tempo che trascorre fra l’esposizione ad ogni evento scatenante e l’IMA è variabile, è anche possibile che si vengano a sovrapporre gli effetti di due o più di tali trigger.
Per esempio in uno studio su IMA ed esposizione al traffico del 2004, il rischio di IMA era più elevato nei ciclisti (3,94; IC 95% 2,14-7,24) rispetto agli automobilisti (2,6; 1,89-3,57), suggerendo che possa esserci un’interazione fra attività fisica ed esposizione allo smog da traffico veicolare. In un altro studio l’OR di IMA era significativamente più elevato se l’attività fisica era svolta all’aperto (10; 4,3-24) che in ambienti chiusi (2,3; 1,2-2,4). Una possibile spiegazione è anche l’interazione fra esercizio e temperatura esterna e/o inquinamento.
L’età dei soggetti esposti ai fattori di rischio può variare. Per esempio l’età media dei soggetti esposti a pasti pesanti, uso di cocaina o marijuana era inferiore (<52 anni) rispetto ai soggetti esposti ad altri fattori di rischio (circa 60 anni). Inoltre, l’esposizione allo smog è una variabile continua, mentre altri fattori sono riportati in genere come dicotomi.
Poiché in molte città europee (per esempio quelle scandinave) la concentrazione di PM10 è <20 mcg/mc), e pertanto non è ad esse applicabile lo scenario di una riduzione di 30 mcg/mc, anche la riduzione di 5 mcg/mc delle concentrazioni di particolato preverrebbe l’un percento degli IMA (IC 95% 0,5-1,2). Poiché l’indagine si basava sulla compilazione di un questionario, solo i casi di IMA non fatali furono raccolti.
Anche gli altri eventi scatenanti devono essere considerati con attenzione. Per esempio l’uso moderato di vino rosso, senza uso eccessivo di tale bevanda o altri alcolici, protegge dall’aterosclerosi, così come l’esercizio fisico regolare e di moderata intensità. È noto che la mortalità cardiovascolare aumenta durante le ondate di calore e stime attendibili riportano un aumento dello 0,7% della mortalità durante i giorni più caldi dell’anno in diversi paesi. Gli effetti del calore ambientale sulla mortalità cardiovascoalare potrebbero dipendere dalle concentrazioni di ozono, poiché l’incidenza di IMA aumenta del 5% per un aumento di 5 mcg/mc dei livelli quotidiani di ozono. Un recente studio inglese ha evidenziato l’importanza delle temperature più basse rispetto a quelle più alte. Nei giorni in cui la T scendeva al di sotto della media il rischio di IMA era di circa il 4% più alto. Assumendo che il 50% dei giorni dell’anno abbiano una T inferiore a quella considerata di riferimento dagli autori (11°C) ed assumendo un RR di 1,04 di IMA per T inferiori alle suddette, si può stimare che circa il 2% degli infarti avvengano nel periodo più freddo dell’anno.

Gli autori non hanno valutato il ruolo del fumo passivo come trigger. Il fumo di tabacco, come lo smog atmosferico, è costituito da una miscela di inquinanti derivante dalla combustione, tanto che molti autori considerano i due tipi di fumi equivalenti, anche in termini di magnitudo relativa degli effetti. È anche noto che dopo l’introduzione del divieto di fumo nei locali pubblici il tasso di ricoveri ospedalieri per IMA è diminuito in media del 17% nei 12 mesi successivi (analisi combinata di numerosi studi).

In conclusione, gli autori hanno evidenziato che l’esposizione al traffico ed al particolato atmosferico erano i più importanti eventi scatenanti dell’IMA nella popolazione. Il miglioramento della qualità dell’aria è pertanto un importante obiettivo da perseguire per ridurre l’incidenza di questa malattia nella popolazione.

Riferimenti bibliografici

1: Nawrot TS, Perez L, Künzli N, Munters E, Nemery B. Public health importance of triggers of myocardial infarction: a comparative risk assessment. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):732-40. PubMed PMID: 21353301.

2: Baccarelli A, Benjamin EJ. Triggers of MI for the individual and in the
community. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):694-6. PubMed PMID: 21353302.

L’inquinamento atmosferico stimola meccanismo trombotici nei soggetti diabetici

Vincenzo Cordiano — Mon, 18 Jul 2011 20:51:42 +0000

Alcuni dati disponibili nella letteratura medica suggeriscono che il particolato atmosferico causa anomalie pro trombotiche di soggetti diabetici, probabilmente attraverso l’induzione di uno stato di infiammazione sistemica. Poiché il diabete è uno dei fattori di rischio più importanti per le malattie cardiovascolari, la ricerca di fattori ambientali che possono aggravare le malattie metaboliche e cardiovascolari o scatenarli, e la comprensione dei meccanismi coinvolti nella patogenesi di tali malattie, assume un notevole rilievo per la salute pubblica e le autorità che devono custodirla.
Gli autori di questo studio hanno stimato l’esposizione individuale al particolato atmosferico determinando la carica di carbone presente nei macrofagi delle vie aeree e correlandola con vari indici di flogosi e l’aggregazione piastrinica in vitro.

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Al momento dell’ingresso in ospedale nei 137 partecipanti allo studio fu valutata la concentrazione di PM 10 attraverso un’analizzatore portatile. Le concentrazioni di particolato il giorno della visita del paziente erano in media 56 +/- 29 µg/metro cubo, mentre la concentrazione media di PM 10 misurata nella sala d’attesa era 36 +/- 18,4 µg/metro cubo. Il paziente era stato trasportato all’ospedale in automobile nell’87% dei casi e con i trasporti pubblici nel 13%. La distanza media della casa del paziente dall’ospedale era 31 km (correnti 0,7 – 139 km). La concentrazione di carbonio nei macrofagi delle vie aeree non correlava nei pazienti con l’età o il BMI. Non c’erano differenze significative tra uomini e donne, né con le concentrazioni recenti esterne o interne di PM 10. Tuttavia, le persone che vivevano in vicinanza di una strada principale (<100 m) avevano nei macrofagi degli alveoli polmonari un carico di carbone superiore rispetto a quelli che vivevano più lontano dal margine stradale.
Il tempo di aggregazione piastrinica era superiore nei pazienti che assumevano antiaggreganti piastrinici rispetto ai controlli. Anche dopo aggiustamento per l'uso di antiaggreganti, l'aggregazione piastrinica era inversamente associata con le concentrazioni di PM misurate due ore prima dell'esame ma non con gli indici di esposizione cronica.
Leucociti
Il numero di leucociti nel sangue periferico era significativamente più elevato nei soggetti affetti da diabete di tipo 2 rispetto a quelli di tipo 1, e aumentavano con l'aumentare della glicemia. Anche dopo correzione per questi parametri, il numero dei leucociti correlava positivamente sia con l’esposizione recente al particolato che con il carico di carbone nei macrofagi. Il numero dei linfociti mostrava un'associazione più forte con il carico di carbone nei macrofagi che con l'esposizione recente al PM10. I neutrofili erano soltanto marginalmente associati con il carico di carbone ma loro erano in modo significativo con la recente esposizione.
Piastrine
Non è stata osservata alcuna associazione fra numero di piastrinee marcatori di esposizione recente al particolato. Il carico di carbone era marginalmente associato con il numero di piastrine. Solo l'esposizione cronica al particolato era associato con il numero di piastrine.
Commento
Gli autori di questo studio hanno osservato che l'esposizione al particolato induce rapidi effetti pro trombotici sulla funzione piastrinica. L'esposizione recente cronica al particolato era associata con marcatori d’infiammazione sistemica, valutata con l'aumento della conta leucocitaria. Tuttavia non è stata evidenziata alcuna associazione fra gli effetti pro trombotici osservati e i marcatori di infiammazione sistemica. È noto che l'esposizione al particolato atmosferico induce un aumento di rischio d’infarto del miocardio sia nel breve che nel lungo termine. Obiettivo di questo studio era di valutare se l'esposizione al particolato induce alterazioni pro trombotiche dei soggetti diabetici, una popolazione probabilmente predisposta a tali effetti, possibilmente attraverso l'induzione di uno stato di infiammazione sistemica.
Gli autori hanno valutato anche l'aggregazione piastrinica, osservando come questa correla inversamente con le concentrazioni del particolato ambientale misurata due ore prima del prelievo. Secondo una stima effettuata l'attivazione delle piastrine indotto dal particolato è tale da ridurre di circa il 75% l'effetto antiaggregante dei farmaci antipiastrinici. Per esempio, è stato calcolato che mentre un aumento di circa 40 µg/metro cubo delle concentrazioni di PM10 riduce di 25 secondi il tempo necessario perchè compaia in vitro l'aggregazione piastrinica, l'assunzione giornaliera di 75 mg di aspirina per due settimane ritarda di l'aggregazione piastrinica di 30 secondi in soggetti normali, intervallo che diventa di circa 57 secondi in soggetti con diabete di tipo 2.
Gli autori hanno anche documentato un effetto infiammatorio sistemico osservando un'associazione positiva fra il numero di leucociti del sangue periferico e l'esposizione recente cronica al particolato atmosferico. Nei conigli è stato dimostrato che l'esposizione ripetuta al PM10 ambientale causa un'accelerazione del rilascio di leucociti polimorfonucleari immaturi dal midollo. L'ampiezza della stimolazione midollare indotta dal PM10 correlava con la quantità di particelle fagocitate dai macrofagi alveolari. La correlazione fra carico di carbonio dei macrofagi alveolari e l'aumento dei leucociti osservato nei pazienti arruolati in questo studio concordano con questi dati sperimentali. Anche studi epidemiologici hanno dimostrato un'associazione positiva fra esposizione cronica ad un anno al PM 10 e la conta leucocitaria.
La novità di questo studio è che i suoi risultati suggeriscono che le persone affette da diabete, una condizione associata con uno stato d’infiammazione cronica, possono avere una risposta infiammatoria a breve termine all'esposizione recente al particolato atmosferico, oltre agli effetti dell'esposizione cronica dimostrata con il carico di carbone dei macrofagi alveolari. Nei soggetti non diabetici, gli studi che hanno valutato le variazioni a breve termine della conta leucocitaria in rapporto con l'inquinamento atmosferico non hanno dato risultati conclusivi.
È anche noto che l'infiammazione cronica è coinvolta nello sviluppo dell'arteriosclerosi. In studi animali l'esposizione a sei mesi di topi null per l’apolipoproteina E al PM2,5 corrisponde all’esposizone a concentrazioni equivalenti a circa 15 µg/metro cubo per tutta la vita. In conigli ripetutamente esposti al PM 10 fu osservata un'associazione fra infiammazione sistemica e progressione dell'arteriosclerosi, la cui estensione correlava con il grado ed il numero di particelle fagocitate dai macrofagi alveolari. L'infiammazione cronica è più evidente nei diabetici di tipo due rispetto al diabete di tipo uno. Tuttavia in questo studio non è stata osservata alcuna evidenza di una maggiore sensibilità all'inquinamento atmosferico della funzione piastrinica o del numero dei leucociti nelle persone con diabete di tipo due rispetto a quelli di tipo uno. Altri autori hanno osservato una più forte associazione fra funzione endoteliale e particolato nel diabete di tipo due rispetto al diabete di tipo primo.
In questo studio non è stata osservata alcun legame fra conta leucocitaria ed attivazione piastrinica. Come tutti gli studio osservazionali anche questo non evidenzia alcun rapporto causale, anche se l'esposizione è stato valutata livello individuale. L'esposizione recente al particolato era basata su osservazioni effettuate in ospedale, ed il carico di carbone del macrofagi alveolari può non indicare il carico di carbone nelle cellule alveolari più distali, dal momento che l'induzione dello sputo permette di raccogliere macrofagi dalle vie aeree. superiori. Nell'adulto, comunque, la distribuzione del particolato nei macrofagi bronchiali è quasi identica a quello dei macrofagi alveolari.
Poiché le anomalie pro-trombotiche e l’infiammazione sistemica svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'arteriosclerosi e delle malattie cardiovascolari, i risultati di questo studio possono avere importanti implicazioni per la conoscenza dei meccanismi biologici coinvolti nella patogenesi delle malattie cardiovascolari. L'implicazione clinica di questi risultati nei soggetti diabetici è evidenziata dall'osservazione che l'aumento dell'esposizione recente all'inquinamento atmosferico induce un aumento della funzione piastrinica nei soggetti diabetici in grado di annullare quasi completamente l'effetto dei farmaci antiaggreganti piastrinici.

Riferimenti bibliografici

1: Jacobs L, Emmerechts J, Mathieu C, Hoylaerts MF, Fierens F, Hoet PH, Nemery B,Nawrot TS. Air pollution related prothrombotic changes in persons with diabetes. Environ Health Perspect. 2010 Feb;118(2):191-6. PubMed PMID: 20123602; PubMed Central PMCID: PMC2831916.

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Fibrillazione atriale: controllo del ritmo e della frequenza nello studio AFFIRM

Vincenzo Cordiano — Mon, 04 Jul 2011 05:23:55 +0000

Esistono due approcci al trattamento della fibrillazione atriale: uno è la cardioversione seguita dal trattamento con farmaci antiaritmici per il mantenimento del ritmo sinusale, l’altro consiste nell’impiego di farmaci che controllano la frequenza a livello del nodo atrio-ventricolare ( AV ), evitando il passaggio degli impulsi a livello ventricolare ma lasciando inalterata la fibrillazione striale.
La fibrillazione atriale non-trattata si manifesta generalmente con una risposta ventricolare irregolare, rapida ed è spesso caratterizzata da sintomi fastidiosi, tra cui palpitazioni, fatigue, dispnea, e vertigini. Secondo molti autori il rallentamento della risposta ventricolare, a riposo e durante l’ attività, con l’uso di farmaci che allungano il periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare ( AV ) migliora i sintomi e i riduce il rischio di successivi eventi avversi cardiovascolari.

Gli autori dello studio studio multicentrico AFFIRM ( The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management ), hanno confrontato i due approcci. Trattasi di uno studio multicentrico, randomizzato, che ha comparato le due strategie terapeutiche(controllo del ritmo e controllo della frequenza) in pazienti con fibrillazione atriale e aumentato rischio di ictus o morte. L’ endpoint Primario era la mortalità. L’endpoint secondario composito era : l’insieme di morte, ictus o encefalopatia debilitante. Sono stati arruolati 4.060 pazienti di età media 69,7+/-9 anni, affetti da altri fattori di rischio per ictus o morte (ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca, pregressi attacchi ischemici transitori o accidenticardiovascolari, atrio sinistro ≥50 mm, frazione di eiezione ventricolare sinistra< 0.40). L’88% dei pazienti ai quali fu eseguito un ecocardiogramma, presentava una cardiopatia associata, il 65% un atrio sinistro di volume aumentato
e il 26% una funzione ventricolare sinistra ridotta. Il 70,8% di questi presentava una storia di ipertensione , ed il 38,2% aveva una malattia coronarica. Il follow-up medio è stato di 3.5 anni, con un massimo di 5 anni.
Nel gruppo dei pazienti assegnati alla terapia del controllo del ritmo, ci sono state 356 morti contro 310 tra coloro che sono stati sottoposti a controllo della frequenza a livello del nodo AV ( mortalità a 5 anni, 23,8% e 21,3%, rispettivamente; hazard ratio: 1,15 , 0,99-1,34; p=0.08). Anche l’endpoint secondario composito è risultato simile nei due gruppi (p = 0.33) come pure gli indici di qualità di vita.
E’ stata osservata un’ aumentata ospedalizzazione ed una più alta incidenza di reazioni avverse nel gruppo con controllo del ritmo sinusale.
Lo studio AFFIRM ha mostrato che il controllo della frequenza offre nel trattamento della fibrillazione atriale diversi vantaggi rispetto al controllo del ritmo:- migliore sopravvivenza e riduzione del rischio di effetti indesiderati. l’obiettivo del “ritmo sinusale a tutti i costi” non ha più ragione d’essere.

L’uso dei farmaci antiaritmici nel trattamento della fibrillazione atriale dovrebbe pertanto essere rivisto
Il trattamento con farmaci anticoagulanti dovrebbe essere mantenuto nel lungo periodo nei pazienti ad alto rischio.

Riferimenti bibliografici

1: Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of ratecontrol and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23):1825-33. PubMed PMID: 12466506.

L’attivazione del recettore aril idrocarburico causa infiammazione vascolare e l’aterosclerosi in topi apoE-/-

Vincenzo Cordiano — Mon, 06 Jun 2011 04:22:45 +0000

Gli studi epidemiologici sulla popolazione esposta alla diossina nel 1976 a Seveso, in Italia, indicano che le malattie coronariche e l’ipertensione sono aumentati negli ultimi anni in quella popolazione esposta. Uno studio più recente conferma una maggiore incidenza di iperlipidemia, placche aterosclerotiche, aumento dello spessore intima-media, e cardiopatia ischemica in un gruppo di lavoratori esposti precedentemente alla diossina. Queste osservazioni concordano con i risultati di studi sperimentali sugli animali, e di altri dati epidemiologici condotti su operai esposti a composti organici clorurati, che dimostrano come l’attivazione del recettore arilico (AhR) da parte di vari ligandi causa iperlipidemia. L’iperlipidemia, soprattutto l’ipercolesterolemia, è stata descritta
come conseguenza della significativa riduzione del legame delle lipoproteine a bassa densità (LDL) al loro recettore sulla membrana plasmatica epatica in cavie trattate con di-2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina (TCDD). Dalton et al hanno riferito che la TCDD promuove una comparsa più precoce d una maggiore gravità delle lesioni aterosclerotiche nei topi nul per l’apolipoproteina E (ApoE) – / -. Il loro studio fornisce una nuova prova che l’aterogenesi è un importante fattore di rischio per le malattie ischemiche del cuore che si sviluppano nei topi ApoE-/ – come risultato finale dell’ esposizione a TCDD e dell’attivazione di AhR.

L’aterosclerosi è considerata una malattia infiammatoria cronica della parete vascolare caratterizzata da accumulo di cellule mononucleate richiamate da chemochine nello spazio sub endoteliale, dove le cellule mononucleate si differenziano in macrofagi. Questi macrofagi promuovono lo sviluppo della placca secernendo numerosi mediatori dell’infiammazione, principalmente citochine e chemochine, che perpetuano la flogosi, reclutano i leucociti nella parete vascolare e regolano le funzioni immunitarie. Tutte queste funzioni rendono i macrofagi della placca un target interessante per la prevenzione e la terapia della malattia aterosclerotica.

Studi precedenti hanno dimostrato che gli inquinanti atmosferici, come il particolato urbano e quello emesso dai tubi di scarico dei motore diesel, così come la TCDD, che può essere considerata il prototipo dei ligandi di AhR, attivano una risposta infiammatoria nei macrofagi e aumentano la formazione di cellule schiumose (foamy cells). Un altro fattore di rischio per le malattie cardiovascolari è il fumo di sigaretta, che contiene molti composti che attivano AhR, per esempio gli idrocarburi policiclici aromatici (IPA). Quindi, è importante comprendere il meccanismo con il quale stimoli patologici come gli inquinanti atmosferici influiscono sul fenotipo e sulla funzione dei macrofagi e come questi meccanismi inducono l’aterosclerosi.

L’Interleuchina (IL) -8 è stata implicata come un fattore di rischio per l’aterosclerosi dal momento che svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi delle malattie vascolari. Infatti, un aumento dell’espressione di IL-8 è associato con la presenza di cellule schiumose derivate dai macrofaginell’ateroma umano. I macrofagi sono considerati una fonte importante di IL-8 nel tessuto aterosclerotico. Diversi studi dimostrano che il fenomeno più frequentemente osservato durante l’induzione della formazione di cellule schiumose innescata da LDL ossidate, lipopolisaccaridi, o TCDD nei macrofagi U937 è l’iperpressione precoce e prolungata di IL-8. La scoperta che l’IL-8 agisce anche come un mediatore dell’accumulo di colesterolo nei macrofagi rende IL-8 uno dei fattori più importanti per l’aterogenesi. A questo proposito, è interessante ricordare che recentemente Gargalovic et al hanno osservato come che l’aterogenesi indotta da fosfolipidi ossidati nelle cellule endoteliali possono essere attenuata dall’inibizione della IL-8 da parte di microRNA interferenti (siRNA).

Gli autori hanno studiato l’effetto di due inquinanti ambientali, CSE e TCDD, su marcatori genetici proinfiammatori nei macrofagi derivati da cellule U937. IL CSE è noto per contenere componenti AhR-attivanti che causano malattie cardiovascolari tra cui l’aterosclerosi. In questi esperimenti la TCDD ha aumentato significativamente l’espressione di IL-8, MCP-1 e MMP-12 di 13 volte, 6 volte, e 18 volte, rispettivamente. Anche il trattamento con CSE al 10% ha aumentato il livello di mRNA di IL-8, CXCL5, MCP-1 e MMP-12, ma l’effetto è stato meno pronunciato rispetto a quello osservato dopo esposizione al TCDD.
Wu et al dimostrano che il trattamento dei macrofagi non solo con la TCDD, ma anche con CSE stimola l’ espressione delle chemochine IL-8, MCP-1, e altri marcatori delle cellule schiumose, come MMP-12, in un modo AhR-dipendente. Il trattamento con CSE, similmente al trattamento con TCDD, ha portato ad un elevato livello di colesterolo nei macrofagi.

In sintesi, i risultati riportati in questo studio suggeriscono che diversi inquinanti atmosferici, come la diossina e il fumo di sigaretta, possono attivare l’infiammazione della parete vascolare e l’accumulo di colesterolo nei macrofagi della placca attraverso la stimolazione di AhR I risultati suggeriscono anche il ruolo importante che i ligandi CXCR2 e IL-8 hanno nell’aterogenesi indotta dall’attivazione di AhR e confermano la possibilità che gli inquinanti ambientali come la TCDD possano scatenare l’infiammazione vascolare attivando vie di segnalazione coinvolte nella risposta infiammatoria e nell’aterosclerosi. Le implicazioni del ruolo aterogenico delle chemochine CXC e dei loro recettori per la salute umana sono di rilevanza estrema, anche i fini delle politiche di prevenzione.

Riferimenti bibliografici

1: Wu D, Nishimura N, Kuo V, Fiehn O, Shahbaz S, Van Winkle L, Matsumura F, Vogel CF. Activation of aryl hydrocarbon receptor induces vascular inflammation and promotes atherosclerosis in apolipoprotein e-/- mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Jun;31(6):1260-7. Epub 2011 Mar 24. PubMed PMID: 21441140; PubMed Central PMCID: PMC3098318

Il particolato atmosferico ultrafine stimola lo stress ossidativo sistemico e l’aterosclerosi fin dalle prime fasi

Vincenzo Cordiano — Fri, 03 Jun 2011 13:59:01 +0000

I risultati di molti studi concordano che l’esposizione al particolato atmosferico contribuisce a provocare rilevanti effetti avversi sulla salute umana e dev’essere considerata un fattore di rischio per lo sviluppo di eventi cardiovascolari ischemici attraverso la stimolazione dell’aterosclerosi, delle coronaropatie, oltre ad essere un evento scatenante dell’infarto miocardico acuto. L’associazione è stata chiaramente documentata per il PM10, cioè per le particelle con un diametro aerodinamico inferiore a 10 µm (micrometri). Tuttavia prove sempre più numerose indicano che il particolato fine con un diametro
inferiore ai 2,5 µm, il PM2,5, esercita effetti avversi sulla salute ancora più rilevanti. Per esempio, uno studio condotto su un gruppo numeroso di donne a dimostrato un aumento del 24% dell’incidenza di eventi cardiovascolari ed un aumento della mortalità cardiovascolare del 76% per ogni aumento di 10 µg/metro cubo del livello medio annuale di PM2,5. Particolarmente dannose sembrano essere le particelle più piccole che caratterizzano l’inquinamento dell’aria atmosferica urbana. Le particelle ambientali ultrafini, che hanno un diametro aerodinamico inferiore a 0,18 µm rappresentano la componente più abbondante dal punto di vista quantitativo del particolato nelle grandi città. Poiché queste particelle sono emesse principalmente dall’emissione veicolare e da altre fonti di combustione fossile, esse contengono in quantità elevate composti chimici organici ossidanti che sono rilasciati negli alveoli polmonari da dove possono penetrare facilmente nella circolazione sistemica. Quindi, il particolato fine potrebbe rappresentare il tipo di particolato più importante dal punto di vista dei danni cardiovascolari.

Nonostante vi sia notevole messe di risultati che indica come il particolato ambientale può arrecare un danno cardiovascolare attraverso l’induzione dell’aterosclerosi, i meccanismi patogenetici del danno cardiovascolare e gli effetti di stimolo della placca aterosclerotica non sono ben noti. Per esempio, la somministrazione intera tracheale di PM10 ambientale nei conigli o l’esposizione a lungo termine di topi geneticamente modificati e privati dell’apolipoproteina E al PM2,5 stimola la crescita della placca aterosclerotica. Inoltre, negli esseri umani è stato dimostrato un aumento del 6% dello spessore dell’intima media carotidea per ogni 10 µg/metro cubo di aumento dei livelli di PM2,5. Uno studio prospettico ha confermato l’associazione tra esposizione residenziale lungo termine ad elevati livelli di PM2,5 emessi dal traffico veicolare e l’aterosclerosi coronarica, valutata come indice di calcificazione delle arterie coronarie, dimostrando che gli effetti di stimolo sull’aterosclerosi del particolato sono clinicamente rilevanti. L’inquinamento atmosferico scatena gli eventi ischemici coronarici acuti nell’uomo, compreso l’infarto del miocardio.
È stato anche dimostrato che il particolato ambientale esercita effetti pro infiammatori nelle cellule bersaglio come le cellule endoteliali, le cellule epiteliali e i macrofagi attraverso la generazione di specie reattivi di ossigeno (ROS) e lo stress ossidativo. Il particolato atmosferico opera in sinergia con i fosfolipidi ossidati nell’induzione della trascrizione di numerosi geni coinvolti nei processi infiammatori vascolari e l’aterosclerosi. È stato anche dimostrato che il particolato ultrafine ha il più elevato contenuto di sostanze chimiche ossidanti. In questo studio è stato paragonato l’effetto del particolato ultrafine rispetto al PM2,5 sull’ossidazione delle lipoproteine ad elevata densità HDL e sullo stress ossidativo in topi privati del gene dell’apolipoproteina E. I risultati di questo studio dimostrano che il particolato ultrafine ha maggior effetti pro-aterosclerotici, maggiori effetti pro-ossidanti e provoca una maggiore diminuzione dell’attività protettiva delle HDL.
L’esposizione al particolato ultrafine dei topi geneticamente modificati provocava effetti pro aterosclerotici ed ossidanti simili a quelli osservati dopo esposizione al particolato di maggiori dimensioni, ma in un tempo di 4 – 5 volte più breve.
Numerosi meccanismi sono stati proposti per spiegare gli effetti avversi sulla salute del particolato atmosferico, compresi la stimolazione dello stress ossidativo e dell’infiammazione, la stimolazione della coagulazione del sangue, che l’attività del sistema nervoso economico, il trasporto di endotossine. Il meccanismo principale sembra essere l’accelerazione di uno stato infiammatorio come diretta conseguenza della capacità delle particelle ambientali e delle sostanze chimiche assorbite sulla loro superficie di promuovere la generazione dei radicali liberi di ossigeno e dello stress ossidativo. Lo stress ossidativo innesca cascate di segnalazione intracellulare pro-infiammatorie, comprese quelle delle JUN chinasi e di NFkB, che svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell’aterosclerosi.

I risultati di questo studio avvalorano l’ipotesi che la generazione di uno stress ossidativo sistemico sia responsabile degli effetti vascolari osservati dopo esposizione al particolato atmosferico sia negli animali sia nell’uomo. Almeno tre sono le possibili spiegazioni per questi effetti sistemici. Primo, le particelle inalate possono rilasciare sostanze chimiche e metalli di transizione dal polmone nella circolazione sistemica. Secondo, l’infiammazione polmonare rilascia ROS e citochine che penetrano nella circolazione sistemica. Terzo, il particolato ultrafine potrebbe entrare direttamente nella circolazione sistemica attraversando la barriera alveolare/capillare. Tuttavia quest’ultima possibilità non è stata ancora definitivamente dimostrata.
Le particelle e le sostanze chimiche trasportate possono generare ROS, per esempio, ma non solo, mediante l’attivazione della mieloperossidasi e di altre ossidasi leucocitarie, la modulazione del trasferimento degli elettroni nella membrana mitocondriale interna. È anche possibile che il particolato stesso o i suoi componenti chimici possano agire in sinergia con le lipoproteine ossidate nel promuovere la disfunzione delle cellule endoteliali. La generazione di ROS e le risposte antiossidanti sono in equilibrio dinamico. La stimolazione della formazione di sostanze ossidanti indotta dal particolato ultrafine potrebbe annullare e superare la concomitante generazione di una risposta antiossidante protettiva, anch’essa stimolata dall’esposizione al particolato. L’infiammazione sistemica e lo stress ossidativo indotto dal particolato potrebbero anche alterare la funzione delle lipoproteine, compresi gli effetti benefici del colesterolo HDL sul trasporto inverso del colesterolo e sugli effetti antinfiammatori delle lipoproteine. Infatti, negli esperimenti condotti dagli autori di questi studi, i topi presentavano HDL non funzionanti, proporzionalmente all’entità dell’esposizione soprattutto al particolato ultrafine. Le anomalie delle lipoproteine hanno un effetto pro-infiammatorio, che può essere potenziato dal fumo passivo di tabacco.

In conclusione gli autori di questo studio hanno dimostrato che l’esposizione al particolato ultrafine ha un potenziale aterogenico superiore a quello del particolato fine. Questi effetti dipendono probabilmente dalla maggiore capacità del particolato ultrafine di generare uno stress ossidativo sistemico e di interferire con le capacità antinfiammatorie delle HDL plasmatiche. Questi dati sono importanti perché possono spiegare come il particolato ambientale contribuisca alla mortalità totale e cardiovascolare quotidiana. Questa associazione era stata in precedenza definitivamente stabilita per le particelle di maggiori dimensioni, cioè per il PM10 e per il PM2,5.

Riferimenti bibliografici

1: Araujo JA, Barajas B, Kleinman M, Wang X, Bennett BJ, Gong KW, Navab M, Harkema J, Sioutas C, Lusis AJ, Nel AE. Ambient particulate pollutants in theultrafine range promote early atherosclerosis and systemic oxidative stress. Circ Res. 2008 Mar 14;102(5):589-96. Epub 2008 Jan 17. PubMed PMID: 18202315; PubMed Central PMCID: PMC3014059.

Cardiopatia da radiazioni in donne irradiate per cancro della mammella

Vincenzo Cordiano — Fri, 03 Jun 2011 08:06:24 +0000

È ormai dimostrato che le radiazioni ionizzanti causano cardiopatie. Una rassegna di 63 studi comprendente 32 1800 donne con cancro della mammella ha osservato che la mortalità per cardiopatie in donne randomizzate alla radioterapia era del 27% più elevata rispetto alle donne non irradiate. La dose somministrata in questi studi variava da 1 a 20 Gray, a seconda della tecnica utilizzata e della sede del tumore. Le tecniche di radioterapia per il cancro della mammella si sono evolute nel tempo e molte donne in questi studi sono state irradiate con una dose media cardiaca ridotta rispetto ai precedenti studi.
Tuttavia il cuore continua a ricevere dose elevate. Per esempio circa la metà delle donne con cancro della mammella sinistra ricevettero una dose di almeno 20 Gray su una piccola porzione del cuore, solitamente comprendente l’arteria coronarica discendente sinistra anteriore. In questo studio inglese le pazienti ricevettero in media una dose di radiazioni sul cuore di 2,3 gray se il tumore era localizzato a sinistra è di 1,5 gray per il cancro della mammella destra. Poiché la sopravvivenza a cinque anni è circa dell’80% nelle nazioni sviluppate, si prevede che vi siano milioni di donne sopravvissute al cancro mammario. La radioterapia riduce il rischio di recidiva di morte da cancro della mammella. Molti studi hanno anche dimostrato che la radioterapia può ridurre la mortalità a 15 anni dopo chirurgia conservativa e dopo mastectomia nei casi di malattia con linfonodi positivi, ma poco si sa sugli effetti a lungo termine della moderna radioterapia del cancro della mammella. Se la radioterapia aumentasse il rischio di mortalità per cardiopatie, gli effetti benefici complessivi del trattamento potrebbero essere alla lunga ridotti. È pertanto importante conoscere il rischio a lungo termine di cardiopatia insito nell’utilizzo di dosi di radiazioni ionizzanti nell’intervallo 0,5 – 5 gray. Uno dei primi studi a suggerire che dosi di questo tipo aumentino in modo apprezzabile il rischio cardiaco, è stato lo studio dei sopravvissuti alle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki. In questa popolazione, la mortalità per cardiopatia aumentava del 17% per ogni Sievert di esposizione (IC 90% 8 – 20%) dopo singola irradiazione corporea totale variabile da 0 a 4 Sievert.

Nella letteratura medica esistono almeno 11 studi significativi che hanno indagato il rischio di cardiopatia da radiazioni dopo dosi fra 0,5 – 5 gray (o 0,5 – 5 Sievert). Cinque di questi studi hanno osservato un’associazione positiva significativa fra il rischio di cardiopatia e dose di radiazioni. Gli altri sei studi, tuttavia, non hanno osservato alcuna associazione positiva fra dose di radiazione e rischio di morte per cardiopatia. I risultati di questi studi pubblicati sono difficilmente interpretabili, essendo gli studi molto eterogenei. È certamente possibile da un punto di vista biologico che vi sia un effetto causale nell’ambito dell’intervallo di dosi considerate. Ci possono essere inoltre alcuni fattori confondenti, come l’obesità o il diabete, suggerendo che questi possono essere dei fattori di confusione quando si esamina la relazione fra radiazioni e cardiopatie. È anche possibile che il rischio di cardiopatia da radiazioni sia diverso nelle popolazioni considerate. Per esempio , nelle donne sottoposte a mastectomia la radioterapia è associata con un sostanziale aumento della mortalità da cancro della mammella, mentre è vero il contrario per le donne sottoposte a terapia conservativa. Questa osservazione non sorprende, dal momento che la radioterapia dopo mastectomia è raccomandata soltanto in caso di metastasi linfonodali, le quali comportano una prognosi peggiore, mentre molti autori raccomandano la radioterapia per tutte le donne sottoposte a chirurgia conservativa della mammella. Molti di questi studi, inoltre sono basati sulla diagnosi della causa di morte indicata nei certificati di morte, molte volte inaccurati.

L’importanza della radioterapia nella patogenesi della cardiopatia nelle donne irradiate, è dimostrata dall’importanza della lateralità del tumore, dal momento che in quasi tutti gli studi, la dose assorbita dalle strutture cardiache è significativamente superiore in caso di cancro della mammella sinistra rispetto a ai tumori dall’altro lato. Nelle donne non sottoposte alla radioterapia il rischio di cardiopatia successiva è indipendente dalla sede del tumore, mentre nelle donne irradiate la mortalità per cardiopatia continuava ad aumentare nel tempo nel caso dei cancri localizzati a sinistra. L’aumento è specifico per le cardiopatie ma non per la mortalità da tutte le altre cause, suggerendo che, nella popolazione di donne con cancro della mammella sinistra la mortalità è aumentata per cardiopatia da radiazione ed un effetto causale della radioterapia.

Riferimenti bibliografici

1: McGale P, Darby SC. Commentary: A dose-response relationship for
radiation-induced heart disease–current issues and future prospects. Int J
Epidemiol. 2008 Jun;37(3):518-23. Epub 2008 May 1. PubMed PMID: 18450809.

Il particolato atmosferico urbano è associato con l’aterosclerosi subclinica: i risultati dello studio HNR (Heinz Nixdorf Recall)

Vincenzo Cordiano — Sun, 24 Apr 2011 05:23:36 +0000

Gli studi animali suggeriscono che l’esposizione cronica alle particelle più sottili inalabili (particolato fine) contribuisce nella patogenesi dell’arteriosclerosi, la lesione patologica responsabile degli eventi cardiovascolari. Le prove fornite dagli studi epidemiologici non sono tuttavia sempre concordanti. Gli studi cross-sezionali mostrano una debole associazione delle concentrazioni di particolato fine con le calcificazioni della parete arteriosa o con lo spessore dell’intima – media carotidea, mentre non è stata osservata alcuna associazione con l’indice braccio – caviglia. Altri studi hanno anche osservato un’associazione positiva fra esposizione cronica residenziale all’elevato volume di traffico, la principale fonte del particolato atmosferico urbano, con le calcificazioni coronariche e con l’ indice braccio – caviglia ma non con le calcificazioni della parete aortica o con lo spessore dell’intima – media carotidea. Soltanto in uno studio è stata osservata un’associazione positiva fra esposizione al traffico e aumento dello spessore dell’intima – media carotidea in una popolazione selezionata.

L’aterogenesi è un processo cronico che richiede una valutazione prolungata nel tempo per essere riconosciuto. Per la valutazione dell’esposizione al traffico nel lungo periodo, la vicinanza dell’abitazione di residenza alle strade più trafficate è un parametro surrogato comunemente utilizzato per la sua facilità di misurazione, anche se i risultati dei diversi studi spesso sono difficilmente comparabili a causa della mancanza di criteri specifici e universalmente accettati che permettano di valutare l’esposizione.
Gli Autori di questo studio hanno utilizzato una coorte di soggetti arruolati per valutare in modo prospettico le malattie cardiovascolari ed hanno valutato l’associazione fra inquinanti dell’aria atmosferica e l’esposizione al traffico subita in epoca precedente al primo esame doppler di valutazione basale dell’arteriosclerosi subclinica effettuata mediante la stima dello spessore dell’intima-media carotidea.

I 4814 pazienti di età compresa fra 45 e 75 anni furono selezionati casualmente all’interno della coorte che sta partecipando allo studio prospettico HNR (Heinz Nixdorf Recall) condotto in tre grandi città limitrofe tedesche.

In questo studio le concentrazioni di PM10 e PM2,5 erano correlate fra di loro, ma le concentrazione del particolato non erano correlate con la vicinanza alle strade principali con elevati volumi di traffico. I modelli statistici utilizzati dagli autori hanno dimostrato che le concentrazioni di PM2,5 sono associate con lo spessore dell’intima – media carotidea. I valori stimati per il PM10 erano soltanto marginalmente elevati. Le stime effettuate per il PM10 diminuivano leggermente nei soggetti ipertesi in trattamento farmacologico. L’associazione era più evidente nei soggetti più giovani, negli obesi, nei non diabetici ed in quelli in trattamento con statine, anche se gli intervalli di confidenza dei vari sottogruppi si sovrapponevano.

Non fu osservato alcun valore delle concentrazioni di PM10 e di PM2,5 al di sotto del quale l’effetto era nullo. Rispetto al 10º percentile, l’esposizione residenziale a lungo termine al PM2,5 nel 90º percentile corrispondeva ad un incremento annuo medio dello spessore dell’intima media carotidea di 0,028 mm nella popolazione considerata.

Commento

Il risultato principale di questo studio è la dimostrazione della chiara ed inequivocabile associazione dell’esposizione per un anno al particolato fine con l’ispessimento dell’intima media carotidea. L’associazione era robusta e resisteva all’inclusione nel modello statistico di tutti i principali fattori di rischio noti per l’arteriosclerosi. L’effetto sullo spessore della parete carotidea era addirittura superiore a quello causato dalla senescenza, poiché, rispetto al decile inferiore, l’effetto nel decile superiore dell’incremento di 0,028 mm risultante dall’esposizione a lungo termine al PM2,5 corrisponde agli effetti causati sulla parete vascolare dell’invecchiamento di circa 3-4 anni.

In accordo con gli studi precedenti che avevano osservato un effetto maggiore sulla mortalità a lungo termine per cause cardiovascolari della frazione di particolato fine (PM2,5) rispetto al PM10, l’associazione era più robusta per il particolato fine rispetto al particolato più grossolano. La spiegazione può essere la maggiore deposizione a livello polmonare delle particelle più piccole e le differenze nella composizione e nella fonte di emissione fra i due tipi di particolato. Il PM2,5 urbano, infatti, deriva principalmente dalla combustione fossile (carburanti utilizzati dai veicoli, riscaldamento domestico o degli ambienti confinati, impianti industriali, impianti per la generazione di energia elettrica), mentre il PM10 deriva principalmente dal materiale costituente la crosta terrestre, dal sale marino, dalla polvere stradale sollevata dal vento o dalle attività umane. In questo studio non fu osservata una significativa associazione fra incremento dello spessore della parete carotidea e residenza in prossimità delle grandi arterie stradali, probabilmente a causa del modello utilizzato dagli studiosi.

L’associazione era leggermente più evidente nei soggetti giovani obesi, nei non diabetici, e nei soggetti che usavano statine. Studi precedenti avevano ripetutamente osservato effetti maggiori dell’inquinamento atmosferico nei soggetti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti. Sebbene l’uso di statine di per sé non significhi un aumento del rischio di aterosclerosi indotto dall’inquinamento atmosferico, l’uso di questi farmaci potrebbe indicare un profilo lipidico aterogenico cronico che rende tali soggetti più suscettibili agli effetti negativi dell’inquinamento atmosferico sull’apparato vascolare. Allo stesso modo, l’infiammazione cronica sistemica potrebbe rendere i soggetti obesi maggiormente predisposti agli effetti del particolato atmosferico.
L’analisi per sottogruppo ha rivelato effetti maggiori nei soggetti impiegati a tempo pieno negli ultimi cinque anni. La spiegazione di questo effetto non è chiara.

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che l’esposizione ad un anno al particolato fine inquinante dell’aria atmosferica è associata con l’arteriosclerosi subclinica dell’arteria carotide nella popolazione generale. L’effetto evidenziato ha un significato considerevole ed evidenzia l’importanza dell’esposizione a lungo termine all’inquinamento atmosferico come un fattore di rischio per l’arteriosclerosi. È auspicabile che siano condotti altri studi per valutare l’influenza dell’inquinamento atmosferico sulla progressione dell’arteriosclerosi.

Riferimenti bibliografici

1: 1: Bauer M, Moebus S, Möhlenkamp S, Dragano N, Nonnemacher M, Fuchsluger M, Kessler C, Jakobs H, Memmesheimer M, Erbel R, Jöckel KH, Hoffmann B; HNR Study Investigative Group. Urban particulate matter air pollution is associated with subclinical atherosclerosis: results from the HNR (Heinz Nixdorf Recall) study. J Am Coll Cardiol. 2010 Nov 23;56(22):1803-8. PubMed PMID: 21087707.

L’inquinamento dell’aria accelera la progressione dell’aterosclerosi?

Vincenzo Cordiano — Fri, 22 Apr 2011 12:38:17 +0000

Che lo sviluppo clinico delle malattie cardiovascolari sia il risultato dell’interazione fra i geni e l’ambiente è una premessa biologica universalmente accettata: l’espressione dei geni che porta alla malattia è il risultato d’influenze ambientali che operano sullo sfondo di una predisposizione genetica. Numerosi sforzi sono stati compiuti per esplorare la natura di questa predisposizione genetica. Gli impegni dei ricercatori per l’identificazione dei fattori ambientali responsabili delle malattie cardiovascolari si sono focalizzati soprattutto sui fattori modificabili a livello personale come la dieta, il livello di attività fisica e i farmaci. Tuttavia, dati sempre più numerosi confermano l’importanza di altri fattori ambientali sui quali i singoli soggetti hanno scarse possibilità di controllo, come l’inquinamento atmosferico, i quali sono tuttavia notevolmente importanti per lo sviluppo e la comparsa di malattie cardiovascolari.

L’ipotesi che gli inquinanti dell’aria ambientale, soprattutto quelli emessi dalla combustione fossile, possano contribuire all’insorgenza delle malattie cardiovascolari è stata sempre più frequentemente studiata da numerosi gruppi in tutto il mondo, consentendo la pubblicazione di un’enorme messe di dati negli ultimi danni. Storicamente, l’attenzione dei ricercatori è stata attratta principalmente dal significativo incremento di eventi clinici osservati in concomitanza con i picchi delle concentrazioni degli inquinanti atmosferici.
L’attenzione degli scienziati negli ultimi tempi si è rivolta verso gli effetti a lungo termine dell’inquinamento atmosferico sullo sviluppo di anomalie croniche vascolari, come l’arteriosclerosi, derivanti dall’esposizione per periodi superiori a un anno, principalmente nella zona di residenza della popolazione studiata. Diversi studi hanno riportato gli effetti sul rischio di coronaropatie e ictus cerebrali derivanti dall’esposizione a lungo termine al particolato fine contenuto nell’aria atmosferica (cioè le particelle con diametro inferiore a 2,5 micron o PM2,5).
I risultati di questi studi suggeriscono che vivere in zone geografiche con elevate concentrazioni di PM2,5 aumenta il rischio di malattie aterosclerotiche. Esiste quindi la possibilità che il particolato disperso nell’aria inquinata acceleri la progressione dell’aterosclerosi. Per rispondere a questa domanda, diversi gruppi hanno valutato la relazione esistente fra livelli d’inquinanti atmosferici e parametri riconosciuti di aterosclerosi subclinica.
Per esempio, recentemente in uno studio tedesco è stata osservata un’associazione positiva fra inquinamento dell’aria atmosferica e spessore dell’intima – media della carotide. L’ampiezza dell’effetto osservato è tale che per ogni 4,2 µg/metro cubo di aumento delle concentrazioni di PM2,5 nella casa di residenza del soggetto nell’anno precedente all’esame , si osservava un ispessimento dell’intima – media carotidea equivalente a quello di un aumento dell’età di 3 – 4 anni nella stessa popolazione.
A differenza di altri studi che avevano notato un’associazione fra malattie cardiovascolari e residenza in prossimità di strade ad elevato traffico veicolare (per esempio distanza inferiore ai 100 m), in questo studio tedesco non è stata osservata un’associazione significativa con la vicinanza del domicilio alle strade principali. Questa osservazione è interessante, dal momento che è noto che le concentrazioni di alcuni inquinanti emessi da gas di scarico dei motori dei veicoli diminuiscono esponenzialmente con l’aumentare della distanza dalle strade.
Altri gruppi che hanno valutato l’estensione dell’aterosclerosi non hanno osservato un’associazione positiva con il particolato dell’aria atmosferica.
Tuttavia numerosi altri dati confermano l’importanza dell’inquinamento atmosferico sullo sviluppo di cardiopatie. Alcuni studi sperimentali negli animali dimostrano che l’esposizione al particolato può iniziare o accelerare l’arteriosclerosi. La conferma viene anche dagli studi che hanno valutato gli effetti a lungo termine della riduzione dei livelli degli inquinanti atmosferici, riduzione ottenuta in numerose città dell’ America settentrionale e in altre regioni industrializzate del mondo; questi studi hanno dimostrato come un miglioramento dell’aspettativa di vita possa essere ottenuto con la riduzione delle concentrazioni degli inquinanti stessi nell’aria inspirata.
Sulla base delle prove oggi disponibili è difficile raccomandare interventi a livello del singolo individuo per ridurre l’esposizione al particolato atmosferico. Tuttavia i responsabili della sanità pubblica dovrebbero intraprendere iniziative efficaci per ridurre l’impatto dell’ambiente sulla salute giacché il miglioramento della qualità dell’aria può apportare benefici a tutta la popolazione.

Se è vero che le malattie cardiovascolari sono il risultato dell’interazione fra i geni ambienti, anche medici e pazienti possono fare poco o nulla per controllare la trascrizione genica, è anche vero che l’ambiente può essere modificato sia nel senso del peggioramento che del miglioramento. I risultati dei numerosi studi oggi disponibili suggeriscono che l’esposizione al particolato atmosferico stimola l’accelerazione dell’arteriosclerosi. La riduzione dell’esposizione a questo potenziale fattore di rischio rappresenta una sfida per migliorare la salute pubblica.

Riferimenti bibliografici

1: Kaufman JD. Does air pollution accelerate progression of atherosclerosis? J Am Coll Cardiol. 2010 Nov 23;56(22):1809-11. PubMed PMID: 21087708.