Antologia Medica » Ematologia

Riconoscimento del recupero della funzione renale nei pazienti in dialisi e successivo monitoraggio

Vincenzo Cordiano — Sun, 20 Nov 2011 05:09:04 +0000

Attualmente, non esistono linee guida riguardo il monitoraggio del recupero della funzione renale nei pazienti sottoposti a dialisi. La storia naturale della malattia che ha causato il ricorso alla dialisi può essere molto differente nei pazienti che sviluppano insufficienza renale terminale a causa di danno acuto rispetto a quelli che la sviluppano a causa di una nefropatia cronica lentamente progressiva. Pertanto, diversi approcci per identificare il recupero della funzione renale e diverse terapie devono essere considerati.

Nei pazienti in dialisi a causa della progressione della nefropatia cronica, il recupero della funzione renale tipicamente si osserva durante il primo anno di dialisi cronica, con uno tempo mediano al recupero variabile da 3 a 18 mesi. Dal momento che non vi sono sintomi clinici e segni specifici di recupero della funzione renale, è importante monitorare attivamente i pazienti andando alla ricerca, attraverso un’ accurata osservazione ed anamnesi, dei sintomi e segni che possono essere considerati premonitori di un incipiente recupero della funzione renale.
I segni suggestivi del recupero della funzione renale nei pazienti in dialisi comprendono crampi muscolari ed ipotensione, probabilmente a causa dell’eccessiva rimozione di volume nell’ambito del recupero della funzione renale, specialmente nei pazienti in emodialisi. Si tratta tuttavia di sintomi aspecifici che possono anche essere osservati nei pazienti che non recuperano la funzione renale ma hanno scompenso cardiaco, sovraccarico di volume, ipotensione durante la seduta dialitica a causa dell’ultrafiltrazione aggressiva, oppure di eccessivo trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa.
Sia nei pazienti in dialisi peritoneale che in quelli sottoposti ad emodialisi, l’imminente recupero della funzione renale può essere evidenziato dal deciso incremento della diuresi, o dal progressivo incremento della sensazione di benessere generalizzato da parte del paziente. Alcuni pazienti riportano un miglioramento dell’appetito, altri una riduzione dell’aumento di peso fra le sedute dialitiche. Fra gli esami di laboratorio si può assistere ad una riduzione dell’azotemia e della creatininemia in assenza di perdita di massa corporea, senza edema e con peso corporeo stabilizzato. Altri dati di laboratorio suggestivi di recupero della funzione renale comprendono la riduzione o la sospensione totale dell’eritropoietina ricombinante per la correzione dell’anemia.
Sebbene vi siano chiaramente pazienti in cui la dialisi può essere sospesa immediatamente, generalmente si raccomanda una riduzione graduale dell’emodialisi per diverse ragioni. Tranne nei casi in cui la creatinina clearance si normalizza rapidamente, l’aumento della clearance avviene generalmente lentamente e il paziente rimane spesso con una significativa nefropatia cronica, con tutte le sue conseguenze metaboliche. La riduzione graduale dell’emodialisi permette un follow-up frequente ed accurato, nel quale può essere valutata la stabilità emodinamica e metabolica del paziente.
Nei pazienti che recuperano la funzione renale dopo l’episodio d’insufficienza acuta, si può considerare un approccio diverso attraverso il monitoraggio più attento della diuresi e degli indicatori di laboratorio di recupero della funzione renale. Se la clearance renale supera i 20 ml/minuto, la dialisi dovrebbe essere sospesa rapidamente in 1-2 settimane. Per quelli con clearance media di 30 ml/minuto o superiore, la dialisi viene generalmente sospesa immediatamente. La reversibilità dell’insufficienza renale è molto più probabile nei primi 90 giorni dalla dimissione, anche se, in molti casi, diverse settimane o mesi possono trascorrere prima che il recupero della funzione renale sia tale da permettere la sospensione della dialisi. In questi casi la diagnosi d’insufficienza renale terminale può essere prematura, con tutte le conseguenze immaginabili. Anche se la dialisi è sospesa definitivamente, i pazienti dovrebbero essere seguiti in ambulatorio per la correzione dell’anemia, dell’acidosi, delle anomalie del metabolismo del calcio, del potassio e della vitamina D.
Anche nei pazienti che recuperano la funzione renale, la sopravvivenza è tuttavia spesso molto breve. In una casistica, soltanto il 45% dei pazienti in dialisi peritoneale che recuperò la funzione renale era ancora vivo e libero da dialisi ad un anno. Centocinquantuno (60%) di 253 pazienti ricominciarono la terapia renale sostitutiva e 49 (19%) morirono entro 8 mesi.
In conclusione il recupero della funzione renale si osserva con una frequenza dell’1% – 2,4%; il fattore più importante prognostico ai fini del recupero della funzione renale è la causa che ha determinato l’insufficienza renale stessa . Sebbene il recupero della funzione renale possa occorrere in tutti i tipi di patologia renale, le malattie con le maggiori probabilità di recupero della funzione renale sono le malattie autoimmuni sistemiche, le malattie reno-vascolari, le malattie tromboemboliche renali, la sclerodermia; al contrario, nella nefropatia diabetica e nelle malattie cistiche renali il recupero è raro.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.

Le infezioni sono più frequenti e più gravi nei pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno i geni variabili delle immunoglobuline mutati

Vincenzo Cordiano — Sun, 02 Oct 2011 20:46:47 +0000

Gli obiettivi di questo studio erano: valutare la correlazione di alcuni nuovi marcatori pronostici e della terapia sul tipo di infezioni osservate nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica durante il decorso della loro malattia; l’intervallo di tempo dalla diagnosi alla comparsa di queste infezioni; il tasso di mortalità per cause infettive. Gli autori hanno anche cercato di identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare malattie infettive gravi in seguito all’applicazione delle moderne terapie per la leucemia linfatica cronica. Trattasi di uno studio retrospettivo nel quale sono stati osservati 280 pazienti seguiti in un unico centro inglese dal 1995 al 2005. L’età mediana dei pazienti era 69 anni (range 24-92 anni). Al momento della diagnosi 204 pazienti (73%) soffrivano di una malattia in stadio A secondo Binet, mentre il resto aveva uno stadio più avanzato. Il 10% dei pazienti sviluppò una citopenia autoimmune durante il follow-up e 45 pazienti (16%) ricevettero cortisonici o farmaci immunosoppressivi per la citopenia autoimmune o altre condizioni mediche. La chemioterapia si rese necessaria in 125 casi (45%) ad una mediana di quattro mesi dopo la diagnosi (range 0-201 mesi). Il numero mediano di chemioterapie era di 2 con un range da 1 a 9 linee chemioterapiche. Il 46% dei pazienti ricevette fludarabina come terapia iniziale o di salvataggio; il farmaco fu somministrato a 20 (36%) dei pazienti con malattia refrattaria. Sedici pazienti (13%) furono sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali, e cinque pazienti (4%) ricevettero un trapianto allogenico.
L’anomalia più frequentemente osservata era una riduzione dei livelli di IgM, che fu osservata nel 62% dei casi. Diminuzione delle IGA e delle IgG furono osservate nel 36% e 29% dei casi, rispettivamente. Nove pazienti con ipogammaglobulinemia grave ed infezioni ricorrenti ricevettero terapia sostitutiva con iniezioni mensili di immunoglobuline alla dose di 250 mg/kilogrammo, mentre il 16% dei casi assumeva periodicamente antibiotici a scopo profilattico ed il 17% fu trattato con cotrimossazolo tre volte alla settimana per la profilassi della polmonite da Pneumocystis. Dopo 1699 anni-paziente di osservazione, l’incidenza d’infezioni gravi era di 0,13 episodi per paziente per anno durante l’intero periodo di follow-up. In totale 100 pazienti (36%) ebbero almeno un episodio infettivo maggiore che richiese il ricovero in ospedale e la somministrazione di antibiotici per via endovenosa (mediana 2 infezioni maggiori; range 1-8 infezioni maggiori) con un follow-up mediano di 67 mesi. Le vie respiratorie furono interessate in 121 su 214 episodi infettivi (57% dei casi). Le infezioni delle vie respiratorie erano meno frequenti nei pazienti neutropenici, mentre le setticemie e gli episodi di febbre di origine sconosciuta erano più frequenti nei casi con neutropenia ed erano anche più spesso causate da batteri Gram-positivi rispetto ad altri organi e tessuti. Fu osservata un’associazione significativa fra sede dell’infezione ed altre comorbilità. Infatti, le infezioni delle vie respiratorie costituivano l’85% del totale delle infezioni osservate nei pazienti che soffrivano di altre malattie polmonari, fra cui BPCO, asma, cancro polmonare, pneumopatie interstiziali, mentre esse rappresentarono soltanto il 49% di tutte le infezioni osservate nei pazienti senza malattie polmonari concomitanti (p <0,001). L'88% delle infezioni documentate era di origine batterica, il 7% virali e il 5% fungine. Fu osservata un’associazione evidente fra alcuni organismi e sede d’infezione. Per esempio, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae furono isolati principalmente nei soggetti con infezioni delle vie respiratorie. Invece, altre specie di streptococchi, enterococchi e stafilococchi solitamente furono osservati in pazienti con setticemia. Le infezioni da Pseudomonas o da bastoncelli Gram-negativi non mostravano una particolare predilezione per una sede specifica. Le infezioni fungine erano frequenti e non erano associati in modo significativo con la neutropenia od un sito particolare. Le infezioni ed il loro numero per anno erano più frequenti nei pazienti con ipogmmaglobulinemia, nei soggetti con malattia in stadio avanzato, anomalie genetiche, immunoglobuline mutate. Altri fattori come la funzione renale, l'età, l'espressione di ZAP-70 non erano associati con l'incidenza di infezioni.
Il rischio di infezioni maggiori a cinque anni era del 29% (IC 95% 24-36%) ed il tempo mediano al primo episodio infettivo grave era 41 mesi (range 0 - 191 mesi). I pazienti in stadio B o C avevano un tempo alla prima infezione mediano di 37 mesi contro 52 mesi dei pazienti in stadio A. I pazienti con IgVh mutate avevano un tempo mediano alla prima infezione di 31 mesi contro i 62 di quelli con geni non mutuati (p <0,001). Anche i pazienti con anomalie genetiche (p53, trisomia 12, ATM) e/o espressione di CD 38 avevano un tempo mediano alla prima infezione più breve. Un'osservazione interessante era che i fattori di rischio per infezioni classici quali livelli d’immunoglobuline o creatinina clearance non avevano un effetto significativo sul tempo mediano alla prima infezione. L'età superiore ai settant'anni, lo stadio clinico e lo stato mutazionale avevano un effetto indipendente sul tempo mediano alla prima infezione. I pazienti trattati con solo clorambucile presentavano un tasso inferiore di infezioni rispetto a quelli che ricevettero fludarabina con o senza ciclofosfamide o CHOP.
Il solo fattore associato con la comparsa di successive nuove infezioni era lo stadio clinico, dal momento che soltanto il 51% dei pazienti in stadio A ebbero infezioni ricorrenti contro l'89% di quelli in stadio B o C (p<0,001).
La mortalità per cause infettive era associata significativamente con : IgVh mutate, espressione di CD 38, anomalie genetiche, età e stadio clinico; invece. il tipo di chemioterapia utilizzata in prima linea non aveva un impatto significativo sulla mortalità infettivo logica.
Effetto della comorbilità sul rischio infettivologico nei pazienti con leucemia linfatica cronica
L’età mediana dei pazienti con leucemia linfatica cronica è di circa 70 anni, ed i pazienti hanno spesso numerose altre malattie associate. È difficile analizzare l'effetto di queste condizioni mediche sul rischio infettivo dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, ma alcuni autori hanno soltanto un quadro significativamente diverso in due gruppi di pazienti. Infatti, i pazienti con insufficienza renale cronica terminale e catetere centrale a permanenza avevano un numero significativamente più elevato di episodi di setticemia rispetto ai pazienti senza cateteri. Inoltre, i pazienti con malattie croniche polmonari presentavano più frequentemente infezioni delle vie respiratorie rispetto ai pazienti senza pneumopatia associata. Si potrebbe argomentare che le malattie croniche polmonari, particolarmente le bronchiectasie, costituiscono un problema medico comune in pazienti con deficienze immunitarie umorali primitive, predisponendo ad infezioni ricorrenti delle vie respiratorie ed anche ad una più grave compromissione delle vie respiratorie. Infatti, vi sono alcuni pazienti nei quali è difficile stabilire se la malattia cronica polmonare preesisteva alla leucemia linfatica cronica oppure era causata dall’ipogammaglobulinemia associata alla malattia. Pertanto, la presenza di altre problematiche mediche dovrebbe essere presa in considerazione nella valutazione del rischio infettivologico e per considerare l'appropriata profilassi con immunoglobuline o antibiotici.
Infezioni e stato mutazionale dei geni variabili delle immunoglobuline
In questo studio lo stato mutazionale delle IgVh aveva un impatto significativo sulla sopravvivenza globale, sulla durata dell'intervallo al primo trattamento, sull'incidenza delle infezioni, sul tempo alla prima infezione e sulla mortalità infettivo logica. Un aspetto Interessante è che i pazienti con geni per le IgVh mutate non presentavano un tasso più elevato d’ipogamma globulinemia o una diversa iniziale terapia rispetto ai pazienti con IgVh mutate; tuttavia questi pazienti presentavano più frequentemente episodi infettivi e di maggiore gravità, spesso letali. Il motivo di questa differenza è sconosciuto. Studi recenti dimostrano che una significativa proporzione di pazienti con leucemia linfatica cronica con geni IgVh mutati hanno recettori per l'antigene quasi identici, suggerendo che le loro cellule neoplastiche siano state selezionate da antigeni specifici. È possibile che questi pazienti con una malattia "antigene-indotta" abbiano una ridotta capacità di sviluppare risposte immunitarie contro diversi antigeni virali o batterici. Oppure, lo stato mutazionale riflette semplicemente il grado di aggressività della malattia e dell’immunodeficienza. Infatti, una maggiore percentuale di pazienti con geni IgVh non mutati richiede chemioterapia con conseguente ulteriore aumento del rischio di infezioni.
Un'osservazione interessante è che l'espressione di ZAP-70 non è un fattore di rischio per le infezioni, poiché esiste una forte correlazione fra espressione di ZAP-70 e stato mutazionale delle IgVh .
I pazienti trattati con fludarabina o CHOP come terapia iniziale presentavano un intervallo inferiore alla prima infezione rispetto ai pazienti trattati con clorambucile, sebbene fossero significativamente più giovani. Tuttavia il maggior rischio infettivo non aumentava la mortalità ed aveva anche uno scarso impatto sulla sopravvivenza globale. La mortalità da cause infettive era significativamente superiore nei soggetti con malattia in stadio avanzato, con IgVh mutate, espressione di CD 38, anomalie genetiche, età avanzata.
Le infezioni erano la causa di morte in circa il 50% dei casi.
Le complicanze infettive, è noto, influenzano notevolmente la prognosi dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, soprattutto nei casi trattati con schemi di terapia aggressiva.
Diversi fattori di rischio sono stati identificati nelle ultime decadi, comprese la neutropenia, l'immunodeficienza dei linfociti T, l' ipogammaglobulinemia, il deficit del complemento. Queste anomalie sono simili a quelle che si osservano in soggetti affetti da immunodeficienza umorale primitiva, e, non a caso, le infezioni prevalenti da Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae sono simili a quelle che si osservano in questa categoria di soggetti. Le infezioni virali o fungine sono più rare. In questo studio le malattie polmonari concomitanti rappresentavano, particolarmente le bronchiectasie, un importante fattore di rischio per le infezioni polmonari nei soggetti affetti da leucemia linfatica cronica. In questi casi è particolarmente difficile stabilire se le malattie croniche polmonari sono una condizione preesistente o sono causate dalle infezioni ricorrenti secondarie all'ipogammaglobulinemia associata alla leucemia linfatica cronica. La coesistenza di problematiche mediche carico dei polmoni rappresenta, secondo gli autori, un elemento importante per valutare il rischio infettivo e per considerare la profilassi/terapia più appropriata con immunoglobuline per via endovenosa o antibiotici.
I risultati di questo studio indicano che diversi fattori prognostici, in particolare lo stadio clinico, l'espressione di CD 38, l'analisi genetica, lo stato mutazionale delle IgVh hanno un forte valore predittivo sull'incidenza delle infezioni, sull'intervallo al primo episodio infettivo e sulla mortalità infettivologica. Questi stessi fattori, sono anche fra i più importanti parametri che hanno un impatto significativo sulla sopravvivenza globale dei pazienti.
In conclusione, l'utilizzo clinico di nuovi fattori prognostici come le IgVh mutate possono aiutare ad identificare i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica che hanno un rischio notevolmente aumentato di gravi infezioni e nei quali dovrebbe essere considerata la profilassi con immunoglobuline o antibiotici.

Riferimenti bibliografici

1: Francis S, Karanth M, Pratt G, Starczynski J, Hooper L, Fegan C, Pepper C, Valcarcel D, Milligan DW, Delgado J. The effect of immunoglobulin VH gene
mutation status and other prognostic factors on the incidence of major infections in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2006 Sep 1;107(5):1023-33.PubMed PMID: 16862572.

L’impatto del rituximab e dell’autotrapianto di cellule staminali sulla recidiva del linfoma follicolare

Vincenzo Cordiano — Mon, 05 Sep 2011 20:40:50 +0000

Gli autori di questo studio hanno analizzato i risultati di due studi successivi condotti il primo fra il 1986 e il 1994 ed il secondo fra il 1994 e il 20 01 in pazienti con linfoma follicolare trattati con lo stesso protocollo di induzione e consolidamento. L’obiettivo dell’analisi era di dimostrare se la terapia di salvataggio fornisce alcun beneficio sia in termini di OS e di EFS. Nel primo studio i pazienti furono randomizzati al trattamento con CHVP oppure allo stesso protocollo più interferone. Nello studio successivo i pazienti furono randomizzati al trattamento con lo stesso protocollo più interferone, oppure a quattro cicli di CHOP seguito da trapianto autologo di cellule staminali con un protocollo di condizionamento che comprendeva ciclofosfamideetoposide e l’irradiazione corporea totale con 10 Gray. Ad un follow-up mediano di 7,5 anni
non furono identificati nel braccio di terapia intensiva vantaggi in termini di OS e di EFS. Un significativo aumento della sopravvivenza globale nei pazienti che furono trattati in epoche più recenti è stato ottenuto grazie ad un miglior trattamento dei pazienti con malattia progressiva o recidivata. La terapia di salvataggio ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe fu effettuata in circa il 40% dei pazienti in entrambi gli studi.
La sola sostanziale differenza nella terapia dei pazienti con malattia recidivata fu l’introduzione del rituximab dopo il 1998. Questo portò alla somministrazione del rituximab nel 47% dei pazienti nel secondo studio contro il 2% nella coorte arruolata nel primo studio. L’introduzione dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 si è tradotta in un notevole miglioramento della prognosi sia in termini di EFS che di OS, anche se ci potrebbe essere un problema di selezione in favore del rituximab poiché un maggior numero di pazienti con la recidiva tardiva ebbero l’opportunità di ricevere il nuovo farmaco. Il miglioramento della prognosi rimaneva significativo indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto la terapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali. In questi pazienti non precedentemente trattati con rituximab, un guadagno di circa il 30% della sopravvivenza cinque anni dopo la recidiva fu osservato anche se non avevano ricevuto terapia ad alte dosi prima del rituximab.
In conclusione, i risultati di questi studi francesi dimostrano che il rituximab ha una capacità di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con linfoma follicolare recidivato refrattario superiore a quello dell’autotrapianto.

Riferimenti bibliografici

1: Sebban C, Brice P, Delarue R, Haioun C, Souleau B, Mounier N, Brousse N, Feugier P, Tilly H, Solal-Céligny P, Coiffier B. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3614-20. Epub 2008 Jun 16. PubMed PMID: 18559872.

La plasmaferesi nella terapia dell’insufficienza renale del mieloma multiplo: una revisione sistematica della letteratura

Vincenzo Cordiano — Wed, 17 Aug 2011 16:11:21 +0000

I risultati degli studi che hanno valutato la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a plasmaferesi sono molto variabili. In una revisione della letteratura l’età media dei pazienti arruolati negli studi era abbastanza simile, variando da 63 a 66 anni. Due su tre degli studi randomizzati, compreso quello con la casistica più numerosa, non hanno dimostrato alcuna differenza della sopravvivenza fra i pazienti sottoposti a plasmaferesi e quelli del gruppo di controllo trattato con la terapia convenzionale. Uno studio randomizzato e un altro retrospettivo hanno osservato un beneficio di sopravvivenza nel gruppo di intervento. Tuttavia, nello studio randomizzato, il gruppo di controllo ricevette dialisi peritoneale, mentre i pazienti nel gruppo d’intervento erano sottoposti ad emodialisi. Alcuni autori hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a plasmaferesi in aggiunta al trattamento convenzionale avevano una percentuale di sopravvivenza del 58% alla fine dei 12 mesi di trattamento. Tuttavia, questo studio utilizzò controlli storici per il confronto.
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Recupero dalla dialisi
In due su tre degli studi randomizzati è stata osservata una maggiore percentuale di pazienti che sospesero la dialisi nel gruppo di intervento, variando dal 43% all’84,6% rispetto allo 0%-14% del gruppo di controllo. Tuttavia, questi risultati non furono riprodotti nello studio canadese randomizzato, nel quale non fu dimostrata alcuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda il recupero dalla dialisi nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo. Nella maggioranza degli studi retrospettivi non è stato valutato il recupero della funzione renale dalla dialisi. Soltanto in uno studio retrospettivo è stato riportato che il 25% dei pazienti nel gruppo d’intervento recuperava dalla dialisi, una percentuale inferiore rispetto a quella riportata negli studi clinici randomizzati.
Miglioramento della funzione renale
La funzione renale non è stata definita in modo uniforme negli studi pubblicati. In questa revisione il miglioramento della funzione renale è stata definita come una diminuzione dei livelli di creatinina nel siero oppure un aumento della velocità di filtrazione glomerulare stimata rispetto ai valori precedenti l’inizio della plasmaferesi. In tutti gli studi è stato dimostrato un miglioramento della funzione renale nei pazienti sottoposti a plasmaferesi; tuttavia, soltanto due studi clinici randomizzati ed uno retrospettivo hanno dimostrato un significativo miglioramento della funzione renale nei pazienti sottoposti a plasmaferesi rispetto al gruppo di controllo.

Discussione
Le basi razionali per l’uso della plasmaferesi nell’insufficienza renale nei pazienti affetti da mieloma multiplo poggiano sull’assunto che la procedura rimuove l’eccesso di catene leggere circolanti, riducendo il carico filtrato dei glomeruli, la formazione di cilindri e la risposta infiammatoria tubulo-interstiziale. Negli studi selezionati per questa revisione sistematica la plasmaferesi era usata assieme alla chemioterapia citotossica con o senza dialisi nel gruppo di intervento. I gruppi di controllo ricevevano chemioterapia citotossica con o senza dialisi e senza plasmaferesi. I risultati notevolmente diversi degli studi possono essere spiegati con il fatto che essi hanno utilizzato diversi protocolli ed erano condotti in periodi differenti. È necessario segnalare, comunque, che nelle ultime decadi, rilevanti progressi sono stati effettuati nella terapia del mieloma multiplo e nei protocolli di dialisi.

Le differenze delle percentuali di sopravvivenza ai vari studi riportati con la plasmaferesi nel gruppo d’intervento potrebbero dipendere dalla differenza nelle procedure dialitiche piuttosto che dalla plasmaferesi. In alcuni studi, i pazienti nel gruppo di controllo ricevettero dialisi peritoneale, mentre quelli del gruppo di intervento furono sottoposti ad emodialisi. In alcuni studi, inoltre molti pazienti avevano ricevuto la diagnosi di mieloma 2-14 mesi prima dell’inizio dello studio. In questi pazienti, la malattia di lunga durata potrebbe aver prodotto alterazioni irreversibili della struttura glomerulare e tubulo-interstiziale; inoltre nel prolungato intervallo fra la diagnosi edilizi della plasmaferesi potrebbe essersi verificato un aumento della massa tumorale, inficiando l’utilità della procedura che non ha alcun effetto sulla diminuzione della massa tumorale, parametro questo che, come è noto, rappresenta il più importante fattore prognostico nella terapia del mieloma multiplo. In tutti gli studi è stato segnalato un miglioramento della funzione renale dopo plasmaferesi e il recupero dalla dialisi. La differenza raggiunse la significatività statistica soltanto in pochi studi, due dei quali erano randomizzati.
L’importanza della biopsia renale deve essere sottolineata quando si interpretano questi risultati. Generalmente, soltanto in meno della metà dei pazienti sono dimostrabili alterazioni istologiche compatibili con il cosiddetto “rene mielomatoso” o nefropatia da cilindri, mentre il resto dei pazienti mostra varie anomalie renali causanti l’insufficienza renale acuta. Queste osservazioni potrebbero implicare che non tutti i pazienti con insufficienza renale e mieloma multiplo hanno un’insufficienza renale acuta causata dal rene mielomatoso, rendendo difficile l’ interpretazione dei risultati dei vari studi. La mancanza di una diagnosi istologica nello studio canadese di Clark rappresenta la principale critica ai risultati negativi di questo che è uno dei più importanti studi clinici randomizzati finora condotto. L’importanza di stabilire con precisione la causa dell’insufficienza renale acuta nei pazienti candidati alla plasmaferesi è molto importante, come dimostrato dalla recente revisione dei risultati su 40 pazienti pubblicati recentemente. In questo studio, Lung e collaboratori hanno dimostrato che, trattando i pazienti con nefropatia da cilindri con un protocollo aggressivo – che permise di abbassare la concentrazione delle catene leggere nel siero di almeno il 50% rispetto al valore iniziale- si può ottenere rapidamente un miglioramento della funzione renale nel 78% dei pazienti. Altri studi hanno dimostrato che il recupero della funzione renale dipende dal tipo di alterazioni istologiche riscontrate alla biopsia renale.
In nessuno degli studi selezionati per questa revisione della letteratura il dosaggio delle catene leggere libere nel siero è stato utilizzato come marcatore dell’adeguatezza della plasmaferesi, dal momento che questo test è divenuto disponibile soltanto dopo il 2000. Modelli matematici hanno anche dimostrato che un’emodialisi prolungata è più efficace per la riduzione dei livelli di catene leggere libere nel siero. Il monitoraggio delle catene leggere può essere anche importante poiché, nei pazienti nei quali la concentrazione delle catene non si riduce precocemente, è improbabile che si abbia un miglioramento con la prosecuzione della plasmaferesi, visto il ruolo delle catene leggere nella patogenesi della nefropatia da cilindri.
In conclusione, i risultati di questa revisione sistematica degli studi pubblicati nella letteratura medica non suggeriscono un beneficio della plasmaferesi per i pazienti con mieloma multiplo ed insufficienza renale acuta in termini di sopravvivenza globale, recupero dalla dialisi, miglioramento della funzione renale, indipendenza dalla chemioterapia. Tuttavia, è ragionevole pensare che esista ancora un ruolo per la plasmaferesi per un gruppo selezionato di pazienti sottoposti a biopsia renale. È chiaro che occorrono studi clinici randomizzati con un numero adeguato di pazienti per risolvere questo dilemma. La disponibilità della misurazione delle catene leggere e la possibilità di monitorare l’efficacia della plasmaferesi in base alla riduzione della loro concentrazione è un altro argomento degno di studio. Al momento della pubblicazione di questo studio sono attesi i risultati di uno studio clinico randomizzato europeo, lo studio MERIT, che potranno cambiare in futuro la nostra pratica clinica.

Riferimenti bibliografici

1: Gupta D, Bachegowda L, Phadke G, Boren S, Johnson D, Misra M. Role of plasmapheresis in the management of myeloma kidney: a systematic review. Hemodial Int. 2010 Oct;14(4):355-63. doi: 10.1111/j.1542-4758.2010.00481.x. Review. PubMed PMID: 20955270.

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L’inquinamento atmosferico stimola meccanismo trombotici nei soggetti diabetici

Vincenzo Cordiano — Mon, 18 Jul 2011 20:51:42 +0000

Alcuni dati disponibili nella letteratura medica suggeriscono che il particolato atmosferico causa anomalie pro trombotiche di soggetti diabetici, probabilmente attraverso l’induzione di uno stato di infiammazione sistemica. Poiché il diabete è uno dei fattori di rischio più importanti per le malattie cardiovascolari, la ricerca di fattori ambientali che possono aggravare le malattie metaboliche e cardiovascolari o scatenarli, e la comprensione dei meccanismi coinvolti nella patogenesi di tali malattie, assume un notevole rilievo per la salute pubblica e le autorità che devono custodirla.
Gli autori di questo studio hanno stimato l’esposizione individuale al particolato atmosferico determinando la carica di carbone presente nei macrofagi delle vie aeree e correlandola con vari indici di flogosi e l’aggregazione piastrinica in vitro.

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Al momento dell’ingresso in ospedale nei 137 partecipanti allo studio fu valutata la concentrazione di PM 10 attraverso un’analizzatore portatile. Le concentrazioni di particolato il giorno della visita del paziente erano in media 56 +/- 29 µg/metro cubo, mentre la concentrazione media di PM 10 misurata nella sala d’attesa era 36 +/- 18,4 µg/metro cubo. Il paziente era stato trasportato all’ospedale in automobile nell’87% dei casi e con i trasporti pubblici nel 13%. La distanza media della casa del paziente dall’ospedale era 31 km (correnti 0,7 – 139 km). La concentrazione di carbonio nei macrofagi delle vie aeree non correlava nei pazienti con l’età o il BMI. Non c’erano differenze significative tra uomini e donne, né con le concentrazioni recenti esterne o interne di PM 10. Tuttavia, le persone che vivevano in vicinanza di una strada principale (<100 m) avevano nei macrofagi degli alveoli polmonari un carico di carbone superiore rispetto a quelli che vivevano più lontano dal margine stradale.
Il tempo di aggregazione piastrinica era superiore nei pazienti che assumevano antiaggreganti piastrinici rispetto ai controlli. Anche dopo aggiustamento per l'uso di antiaggreganti, l'aggregazione piastrinica era inversamente associata con le concentrazioni di PM misurate due ore prima dell'esame ma non con gli indici di esposizione cronica.
Leucociti
Il numero di leucociti nel sangue periferico era significativamente più elevato nei soggetti affetti da diabete di tipo 2 rispetto a quelli di tipo 1, e aumentavano con l'aumentare della glicemia. Anche dopo correzione per questi parametri, il numero dei leucociti correlava positivamente sia con l’esposizione recente al particolato che con il carico di carbone nei macrofagi. Il numero dei linfociti mostrava un'associazione più forte con il carico di carbone nei macrofagi che con l'esposizione recente al PM10. I neutrofili erano soltanto marginalmente associati con il carico di carbone ma loro erano in modo significativo con la recente esposizione.
Piastrine
Non è stata osservata alcuna associazione fra numero di piastrinee marcatori di esposizione recente al particolato. Il carico di carbone era marginalmente associato con il numero di piastrine. Solo l'esposizione cronica al particolato era associato con il numero di piastrine.
Commento
Gli autori di questo studio hanno osservato che l'esposizione al particolato induce rapidi effetti pro trombotici sulla funzione piastrinica. L'esposizione recente cronica al particolato era associata con marcatori d’infiammazione sistemica, valutata con l'aumento della conta leucocitaria. Tuttavia non è stata evidenziata alcuna associazione fra gli effetti pro trombotici osservati e i marcatori di infiammazione sistemica. È noto che l'esposizione al particolato atmosferico induce un aumento di rischio d’infarto del miocardio sia nel breve che nel lungo termine. Obiettivo di questo studio era di valutare se l'esposizione al particolato induce alterazioni pro trombotiche dei soggetti diabetici, una popolazione probabilmente predisposta a tali effetti, possibilmente attraverso l'induzione di uno stato di infiammazione sistemica.
Gli autori hanno valutato anche l'aggregazione piastrinica, osservando come questa correla inversamente con le concentrazioni del particolato ambientale misurata due ore prima del prelievo. Secondo una stima effettuata l'attivazione delle piastrine indotto dal particolato è tale da ridurre di circa il 75% l'effetto antiaggregante dei farmaci antipiastrinici. Per esempio, è stato calcolato che mentre un aumento di circa 40 µg/metro cubo delle concentrazioni di PM10 riduce di 25 secondi il tempo necessario perchè compaia in vitro l'aggregazione piastrinica, l'assunzione giornaliera di 75 mg di aspirina per due settimane ritarda di l'aggregazione piastrinica di 30 secondi in soggetti normali, intervallo che diventa di circa 57 secondi in soggetti con diabete di tipo 2.
Gli autori hanno anche documentato un effetto infiammatorio sistemico osservando un'associazione positiva fra il numero di leucociti del sangue periferico e l'esposizione recente cronica al particolato atmosferico. Nei conigli è stato dimostrato che l'esposizione ripetuta al PM10 ambientale causa un'accelerazione del rilascio di leucociti polimorfonucleari immaturi dal midollo. L'ampiezza della stimolazione midollare indotta dal PM10 correlava con la quantità di particelle fagocitate dai macrofagi alveolari. La correlazione fra carico di carbonio dei macrofagi alveolari e l'aumento dei leucociti osservato nei pazienti arruolati in questo studio concordano con questi dati sperimentali. Anche studi epidemiologici hanno dimostrato un'associazione positiva fra esposizione cronica ad un anno al PM 10 e la conta leucocitaria.
La novità di questo studio è che i suoi risultati suggeriscono che le persone affette da diabete, una condizione associata con uno stato d’infiammazione cronica, possono avere una risposta infiammatoria a breve termine all'esposizione recente al particolato atmosferico, oltre agli effetti dell'esposizione cronica dimostrata con il carico di carbone dei macrofagi alveolari. Nei soggetti non diabetici, gli studi che hanno valutato le variazioni a breve termine della conta leucocitaria in rapporto con l'inquinamento atmosferico non hanno dato risultati conclusivi.
È anche noto che l'infiammazione cronica è coinvolta nello sviluppo dell'arteriosclerosi. In studi animali l'esposizione a sei mesi di topi null per l’apolipoproteina E al PM2,5 corrisponde all’esposizone a concentrazioni equivalenti a circa 15 µg/metro cubo per tutta la vita. In conigli ripetutamente esposti al PM 10 fu osservata un'associazione fra infiammazione sistemica e progressione dell'arteriosclerosi, la cui estensione correlava con il grado ed il numero di particelle fagocitate dai macrofagi alveolari. L'infiammazione cronica è più evidente nei diabetici di tipo due rispetto al diabete di tipo uno. Tuttavia in questo studio non è stata osservata alcuna evidenza di una maggiore sensibilità all'inquinamento atmosferico della funzione piastrinica o del numero dei leucociti nelle persone con diabete di tipo due rispetto a quelli di tipo uno. Altri autori hanno osservato una più forte associazione fra funzione endoteliale e particolato nel diabete di tipo due rispetto al diabete di tipo primo.
In questo studio non è stata osservata alcun legame fra conta leucocitaria ed attivazione piastrinica. Come tutti gli studio osservazionali anche questo non evidenzia alcun rapporto causale, anche se l'esposizione è stato valutata livello individuale. L'esposizione recente al particolato era basata su osservazioni effettuate in ospedale, ed il carico di carbone del macrofagi alveolari può non indicare il carico di carbone nelle cellule alveolari più distali, dal momento che l'induzione dello sputo permette di raccogliere macrofagi dalle vie aeree. superiori. Nell'adulto, comunque, la distribuzione del particolato nei macrofagi bronchiali è quasi identica a quello dei macrofagi alveolari.
Poiché le anomalie pro-trombotiche e l’infiammazione sistemica svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell'arteriosclerosi e delle malattie cardiovascolari, i risultati di questo studio possono avere importanti implicazioni per la conoscenza dei meccanismi biologici coinvolti nella patogenesi delle malattie cardiovascolari. L'implicazione clinica di questi risultati nei soggetti diabetici è evidenziata dall'osservazione che l'aumento dell'esposizione recente all'inquinamento atmosferico induce un aumento della funzione piastrinica nei soggetti diabetici in grado di annullare quasi completamente l'effetto dei farmaci antiaggreganti piastrinici.

Riferimenti bibliografici

1: Jacobs L, Emmerechts J, Mathieu C, Hoylaerts MF, Fierens F, Hoet PH, Nemery B,Nawrot TS. Air pollution related prothrombotic changes in persons with diabetes. Environ Health Perspect. 2010 Feb;118(2):191-6. PubMed PMID: 20123602; PubMed Central PMCID: PMC2831916.

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La comorbidità influenza la stratificazione ed i risultati dell’allotrapianto nei pazienti con leucemia mieloide acuta o mielodisplasia

Vincenzo Cordiano — Fri, 24 Jun 2011 18:40:30 +0000

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rappresenta il solo trattamento potenzialmente in grado di guarire alcuni pazienti con leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica. Storicamente i regimi di condizionamento ad alta intensità sono stati utilizzati con il duplice scopo di eradicare la malattia e di indurre una profonda immunosoppressione del paziente per favorire l’attecchimento dell’allotrapianto.
Recentemente, regimi di condizionamento ad intensità ridotta e regimi realmente non mieloablativi sono stati introdotti per ridurre la tossicità e la mortalità osservata con i protocolli di condizionamento a maggiore intensità. Questi nuovi protocolli confidano, in parte o interamente, sull’effetto del trapianto contro leucemia per l’eradicazione del tumore.

Pazienti di età avanzata, o quelli che hanno sperimentato il fallimento della terapia ad alte dosi, la coesistenza di altre malattie (comorbidità), sono le ragioni principali per la scelta di protocolli non mieloablativi rispetto a quelli ablativi. Gli studi retrospettivi non hanno dimostrato benefici di sopravvivenza con le dosi maggiori di chemioterapia nei pazienti con leucemia mieloide acuta o mielodisplasia, poiché il minor rischio di recidiva dopo condizionamento mieloablativo rispetto ai protocolli a ridotta intensità, erano annullati dalla maggiore mortalità per cause diverse dalla recidiva (NRM, non relapse mortality). La sopravvivenza è simile con le due opzioni di condizionamento quando il confronto è limitato ai pazienti che hanno compiuto i cinquant’anni. Studi prospettici randomizzati tra le due strategie trapiantologiche sono necessarie per definire i criteri ottimali di selezione.
Tuttavia, scarse sono le informazioni circa i metodi per la stratificazione nei pazienti in questi studi. L’età, lo stato della malattia, la citogenetica sono stati identificati come i fattori principali che determinano l’esito clinico nei pazienti con leucemia mieloide acuta o mielodisplasia dopo trapianto allogenico. Inoltre, i metodi che considerano nel processo decisionale l’impatto della comorbidità nei pazienti con leucemia più o meno displasia sono raramente riportati in letteratura. Recentemente è stato dimostrato che la comorbidità, valutata attraverso appropriati sistemi a punteggio o score, è un potente fattore indipendente paziente-specifico e predittivo dell’esito del trapianto allogenico nei pazienti con malattie ematologiche maligne e non maligne. È stato inoltre proposto un indice altamente sensibile per valutare la comorbidità nei pazienti che ricevono protocolli di condizionamento di variabile intensità (30). Questo indice, è stato chiamato HCT-CI (Hematopoietic Cell Transplantation-Comorbidity Index). In precedenza, gli autori avevano riportato percentuali di sopravvivenza simili in un gruppo di 150 pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta evoluta da mielodisplasia e condizionati con protocolli non mieloablativi rispetto a quelli sottoposti a condizionamento mieloablativo.
In seguito, lo studio è stato steso per includere altri pazienti affetti dalle due malattie con lo scopo di valutare il ruolo delle comorbidità, cioè di un fattore legato al singolo paziente, e degli altri fattori di rischio legati alla malattia , nella stratificazione dei pazienti condizionati con un protocollo mieloablativo o non mieloablativo.
Pazienti
Pazienti con leucemia mieloide acuta o mielodisplasia furono sottoposti a condizionamento non mieloablativo (n= 125) o mieloablativo (n= 482) prima del trapianto con donatore familiare o da registro fra il 1997 ed il 2006. L’età, le malattie concomitanti prima del trapianto e la resistenza alla terapia ad alte dosi seguita con trapianto di cellule staminali erano motivo per ricevere protocolli di condizionamento non mieloablativi. Questi consistevano in una irradiazione corporea totale di 2 Gray associata a alla dose di 90 milligrammi/metro quadro, seguita da immunosoppressione post-trapianto con ciclosporina e micofenolato. I protocolli mieloablativi comprendevano busulfano e ciclofosfamide (71% ) oppure ciclofosfamide ± l’irradiazione corporea totale a 12 Gray (29%) , seguito nella maggioranza dei pazienti da una combinazione di methotrexate e ciclofosfamide per la profilassi della GVHD.
La comorbidità era valutata usando un sistema a punteggio pubblicato in precedenza.
Risultati
I pazienti sottoposti a condizionamento non mieloablativo avevano un’età mediana di 60 anni rispetto ad una di 46 anni per i pazienti che ricevettero il protocollo mieloablativo. Inoltre, i pazienti del primo gruppo (condizionamento non mieloablativo) erano più pesantemente pretrattati, poiché il 54 % di essi aveva ricevuto tre o più protocolli di chemioterapia rispetto al 27 % dei pazienti sottoposti a condizionamento mieloablativo e solo il 6 % del primo gruppo contro il 34 % nel secondo avevano ricevuto chemioterapia. I pazienti del primo gruppo frequentemente erano resistenti al trapianto (18% contro 2%), più frequentemente avevano ricevuto un trapianto da donatore non familiare (54% contro 45%) ed erano stati trapiantati con cellule mononucleate periferiche allogeniche.
La NMR, le recidive, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che ricevettero un condizionamento non mieloablativo erano 16%, 42%, 47% e 42% rispettivamente. Queste percentuali erano 25%, 27% 54%, 11%, 48%, rispettivamente nei pazienti sottoposti a condizionamento mieloablativo.
L’analisi multivariata dei fattori di rischio condotta nell’intera coorte di pazienti dimostrò come lo scorre di comorbidità, la malattia ad alto rischio e la citogenetica ad alto rischio erano in grado di prevedere in modo significativo l’esito clinico non favorevole. Inoltre l’età superiore a cinquant’anni, il trapianto da donatore non familiare, il trapianto di cellule staminali midollari erano i fattori di rischio più significativi per la NRM. Il condizionamento non mieloablativo era associato con un rischio maggiore di recidiva. L’età superiore a cinquant’anni ed il trapianto di cellule staminali midollari erano associati in modo significativo con una sopravvivenza peggiore.
Sulla base di questi dati i pazienti dello studio furono stratificati in quattro gruppi di rischio in un modello che incorpora l’impatto sia della comorbidità che del livello di rischio della malattia.
I pazienti avevano una malattia con basso livello di rischio se erano affetti da leucemia mieloide acuta de nuovo in prima remissione completa oppure da mielodisplasia del tipo anemia refrattaria o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello; la malattia era definita a rischio intermedio, se trattavasi di leucemia mieloide acuta de novo in seconda remissione completa; la malattia era definita ad alto rischio definita in caso di leucemia mieloide acuta o mielodisplasia in qualunque altro stadio più avanzato rispetto ai precedenti. Il rischio citogenetico era valutato secondo tre gruppi: basso, intermedio ed alto rischio secondo criteri prestabiliti.
I quattro gruppi erano così suddivisi, incorporando sia la comorbidità che il livello di rischio della malattia. Nel gruppo I i pazienti avevano un HCT-CI score di 0-2 e una malattia a basso rischio; un HCT-CI score di 0-2 ed una malattia a rischio intermedio o alto caratterizzava il gruppo II; i pazienti del gruppo III avevano un HCT-CI score ≥3 ed una malattia a basso rischio e quelli del grupp IV avevano un HCT-CI score ≥3 ed una malattia a rischio intermedio alto.
Un progressivo incremento della mortalità causata da recidiva era osservata con l’ aumentare dei punteggi di comorbidità e del livello di rischio della malattia nei pazienti dei 4 gruppi. I pazienti dei gruppi primo e terzo, che erano definiti da una malattia con basso livello di rischio, avevano percentuali di recidive inferiori rispetto ai pazienti dei gruppi II e IV, nei quali erano compresi i soggetti con malattia a rischio intermedio o alto. Le curve più favorevoli di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da recidiva erano osservate nei pazienti dei primi due gruppi, mentre quelli del gruppo IV avevano i tassi di sopravvivenza peggiore.
Discussione
Il trapianto allogenico di cellule staminali convenzionale stato riservato ai pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta giovane e in buone condizioni di salute generale. Invece il trattamento al pronta per intensità o non mieloablativo è stato spesso offerto pazienti più anziani e a quelli con malattie concomitanti. Inoltre, l’pazienti s’con leucemia nell’reclutano mielodisplasia sono avviate protocolli di condizionamento a ridotta intensità non mieloablativi dopo aver mantenuto una buona riduzione della massa tumorale. è pertanto una selezione intrinseca dei pazienti che limita l’interpretazione degli studi retrospettivi che confrontano queste due strategie trapiantologiche (13-18). Un’accurata determinazione del rischio sarebbe utile nei pazienti per la loro selezione e stratificazione in studi prospettici

In questo studio è stato dimostrato, probabilmente per la prima volta, come la comorbidità sia il fattore prognostico paziente specifico più importante in pazienti con leucemia mieloide acuta o mielodisplasia che avevano ricevuto un trapianto allogenico. Gli autori hanno anche proposto un modello per la stratificazione del rischio abbastanza semplice, basato sulla combinazione di comorbidità e livello di rischio della malattia..
La comorbidità è in grado di prevedere in modo potente la NRM in questi pazienti, in accordo con i risultati ottenuti in altre malattie ematologiche (28, 29). Inoltre punteggi di comorbidità elevati correlano anche con l’aumentato rischio di recidiva. Questo dato può essere spiegato dal noto legame alcune comorbidità come precedente neoplasia, diabete mellito, obesità, malattie autoimmuni, malattie polmonari causate da tabacco, leucemia aggressiva. La presenza di LMA/MDS in fase avanzata e di citogenetica ad alto rischio sono importanti fattori di rischio per la recidiva e la NRM, come dimostrato in studi precedenti effettuati in pazienti sottoposti al trapianto allogenico.
Quindi un elevato indice di comorbidità, lo stato della malattia e la citogenetica erano i fattori prognostici più importanti in grado di condizionare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da recidive in tutti i pazienti. Poiché un indice di comorbidità elevato (35%) e lo stato avanzato della malattia (58%) erano più frequenti rispetto alla citogenetica ad alto rischio (22%) nella popolazione da loro studiata, per semplicità gli autori hanno sviluppato un modello di stratificazione del rischio utilizzando soltanto i primi due fattori.
Pertanto, essendo i tassi di sopravvivenza simili nei pazienti che ricevono un condizionamento mieloablativo e non mieloablativo nei gruppi di rischio I e II, si giustificherebbe l’uso di questo modello per la stratificazione dei potenziali candidati in studi prospettici. Gli autori stanno infatti conducendo uno studio prospettico randomizzato comparando l’intensità del condizionamento nei pazienti con punteggio 0-2. Mentre sembrerebbe più appropriato continuare ad uscire un condizionamento non mieloablativo o mieloablativo rispettivamente nei pazienti anziani ed i quelli più giovane, che hanno una malattia a basso livello di rischio e punteggio ≥3. I pazienti del gruppo IV hanno un rischio minore di NRM con il condizionamento ad intensità ridotta rispetto a quello mieloablativo. Questo è particolarmente vero nei pazienti di età avanzata e pesantemente pretrattati. Nuovi approcci sono necessari per migliorare l’esito clinico dei pazienti che hanno malattia ad alto rischio e punteggi di comorbidità elevati. In questo gruppo di paziente si è osservata una NRM inaccettabilmente alta (46%) dopo condizionamento mieloablativo, favorendo l’uso di un protocollo ad intensità ridotta anche nei pazienti più giovani nella categoria ad alto rischio.
In conclusione, lo studio ha dimostrato l’importanza di incorporare la comorbidità nella valutazione degli esiti clinici del trapianto allogenico nei pazienti con LMA/MDS. L’uso di questo modello potrebbe consentire di identificare i pazienti che non traggono benefici dal trapianto allogenico con entrambe le intensità di condizionamento, ridotta e standard.

Riferimenti bibliografici
1: J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4246-54. Epub 2007 Aug 27.

Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic
hematopoietic cell transplantation.
Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg
HJ, Appelbaum FR, Storb R.
Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
98109-1024, USA. msorror@fhcrc.org

Aumento della mortalità per tumori nei radiologi britannici assunti prima del 1935

Vincenzo Cordiano — Fri, 03 Jun 2011 14:12:51 +0000

La maggior parte degli studi sugli esseri umani esposti acutamente a dosi elevate di radiazioni ionizzanti ha dimostrato la correlazione fra radiazioni e cancro, ma questi risultati non possono essere utilizzati per stimare il rischio di neoplasie o di altre malattie dopo esposizione a dosi basse e frazionate di radiazioni ionizzanti. I radiologi ed i radioterapisti furono fra i primi gruppi di popolazione ad essere esposti per motivi professionali a radiazioni esterne. L’andamento della mortalità in questa categoria di soggetti fornisce informazioni sugli effetti a lungo termine dell’esposizione a dosi piccole e ripetute di radiazioni.
Certamente le dosi cui i radiologi moderni sono esposti sono molto più piccole rispetto ai loro colleghi degli inizi del secolo scorso.
Uno studio inglese ha dimostrato che i radiologi assunti in Inghilterra prima del 1921, quando le prime raccomandazioni di radioprotezione furono pubblicate, avevano un rischio significativamente aumentato di mortalità per cancro. Il tasso di mortalità per cancro in questo gruppo di lavoratori era del 75% più elevato rispetto a quello di medici di altre specializzazioni. Nei radiologi assunti dopo il 1920 la mortalità totale per cancro non era significativamente aumentata rispetto agli altri medici, ma fu osservata una tendenza al progressivo incremento del rischio con l’aumentare del numero di anni dall’assunzione come radiologo.
In questo studio sono inclusi 2698 radiologi di sesso maschile che hanno lavorato in Britannia fra il 1897 rd il 1979 i quali, probabilmente, sono stati esposti a livelli molto diversi di radiazioni. Gli autori di questo studio hanno anche stimato il rischio di mortalità per cause non neoplastiche in modo molto dettagliato, dal momento che i sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima e Nagasaki hanno una aumentata mortalità indotta da radiazioni per malattie circolatorie, respiratorie e dell’apparato gastrointestinale.

Risultati
Nei radiologi inglesi la mortalità globale, cioè da ogni causa, era significativamente inferiore rispetto a quella della popolazione generale. La differenza era più evidente nei radiologi assunti dopo il 1955.

Mortalità neoplastica
Nei radiologi assunti dopo il 1920 c’era un numero significativamente minore di morti per neoplasie rispetto a quelle attese nella popolazione generale (rapporto della mortalità standardizzata o SMR=0,63; IC 95% 0,54 – 0,74). Rispetto agli altri specialisti di sesso maschile il numero di decessi per cancro era leggermente superiore rispetto a quello atteso (SMR = 1,04; IC 95% 0,89 – 1,21). La differenza, anche se non significativa, era più evidente per i radiologi assunti fino al 1935. Nei radiologi assunti sino al 1954 fu osservato un significativo aumento del rischio di mortalità per cause neoplastiche soltanto in quelli esposti alle radiazioni per oltre quarant’anni. Per quanto riguarda il tipo di neoplasie, nei soggetti che avevano lavorato per oltre 20 anni il tasso di leucemia era significativamente aumentato (SMR = 1,88; IC 95% 0,81 – 3,70). I corrispondenti valori erano 1,26 per il cancro della posta tre, 1,09 per il cancro della cute e 1,03 per quello dello stomaco. Rispetto agli altri medici, i valori di SMR= erano per la leucemia 2,4 (IC 95% 1,04 – 4,73) e per il cancro della prostata 1,61 (IC 95% 1,00 – 2,44).

Rispetto agli studi precedenti condotti nei radiologi inglesi, fu osservato un numero maggiore, statisticamente significativo, di decessi per linfoma non Hodgkin (SMR = 2,41; IC 95% 1,1 – 4,57) e di mieloma multiplo con SMR = 2,32 {Berrington, 2001 #39}

Per quanto riguarda la mortalità da altre cause la mortalità per cause cardiovascolari era inferiore rispetto a quella della popolazione generale, mentre la mortalità per malattie respiratorie e da tutte le altre cause non neoplastiche non era significativamente differente rispetto a quella osservata nella popolazione generale.
In conclusione, l’eccesso di rischio di mortalità per cancro nei radiologi esposti per oltre quarant’anni a dosi basse ripetute di radiazioni e con estrema probabilità un effetto lungo termine delle radiazioni ionizzanti. Non vi sono prove di un aumentato rischio di mortalità neoplastica nei radiologi assunti dopo il 1954, nei quali l’esposizione alle radiazioni è stata probabilmente inferiore. Invece, non è stato osservato un aumento della mortalità per cause non neoplasticbe persino nei radiologi che iniziarono a lavorare prima del 1921. La discrepanza fra queste osservazioni e la nota aumentata mortalità per malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e dell’apparato respiratorio nei sopravvissuti alla bomba atomica, anch’essi esposti a dosi piccole ma ripetute di radiazioni ionizzanti, non è facilmente spiegabile.

Riferimenti bibliografici

1: Berrington A, Darby SC, Weiss HA, Doll R. 100 years of observation on British radiologists: mortality from cancer and other causes 1897-1997. Br J Radiol. 2001 Jun;74(882):507-19. PubMed PMID: 11459730.

Qual è la dose minore di acido folico in grado di ridurre efficacemente l’omocisteinemia?

Vincenzo Cordiano — Fri, 18 Mar 2011 11:16:29 +0000

Dosi di acido folico superiori a 0,2 mg/giorno non sono probabilmente necessari per ridurre l’omocisteina, secondo i risultati di uno studio randomizzato pubblicato nel numero di gennaio dell’American Journal of Clinical Nutrition.
L’obiettivo di questo studio randomizzato, dose-finding è stato quello di confrontare l’efficacia di 0,2 mg di acido folico/die vs 0,4 e 0,8 mg/die nel ridurre i livelli di omocisteina, per un periodo di 6 mesi.La più bassa dose di acido folico necessaria per conseguire riduzioni efficaci dell’omocisteina non è nota. Recentemente preoccupazioni e dubbi sono state avanzate per gli effetti negativi potenziali derivanti da un eccesso di questa vitamina soprattutto in quei paesi in cui si pratica la fortificazione degli alimenti. Gli autori di questo lavoro hanno confrontato l’efficacia di 0,2 mg di acido folico al giorno con quella di 0,4 e 0,8 mg/die nel ridurre la concentrazione di omocisteina durante un periodo di 6 mesi.

I 203 partecipanti selezionati furono randomizzati a ricevere placebo o acido folico (0,2, 0,4 o 0,8 mg / die) per 26 settimane. Lo studio è stato completato da 101 pazienti con cardiopatia ischemica e da 71 volontari sani.

La diminuzione delle concentrazioni di omocisteina in risposta all’acido folico era maggiore nei soggetti con concentrazioni basali di omocisteina più elevate, con una riduzione del 220,6% osservata con una dose giornaliera di acido folico di 0,2 mg, 220,7% con 0,4 mg e 227,8% con 0,8 mg. Tra i partecipanti con concentrazioni inferiori di omocisteina al basale, la riduzione dei livelli di omocisteina è stata del 28,2% con una dose giornaliera di acido folico di 0,2 mg, 28,9% con 0,4 mg e 28,3% con 0,8 mg.
La massima risposta dell’omocisteina nel gruppo di pazienti con cardiopatia ischemica è stata ottenuta entro 6 settimane nel gruppo 0,8-mg/die e entro 12 settimane nel gruppo 0,4-mg/die. Nel gruppo che assumeva 0,2-mg/die, tuttavia, la risposta di omocisteina non è stata ottimale, sia a 6 che 12 settimane vs 26 settimane. I livelli di folati sierici erano aumentati significativamente in modo dose-dipendente con l’aumento delle dosi di acido folico da 0,2 mg / die e 0,4 a 0,8 mg / die.
Commento

Una dose di acido folico a partire da 0.2 mg/die è in grado, se somministrata per 6 mesi, di abbassare efficacemente la concentrazione di omocisteina. Dosi più elevate potrebbero non essere necessarie in quanto esse non ottengono un ulteriore abbassamento significativo, considerando anche che dosi inferiori a 0,2 mg/ ie possono essere efficaci nel lungo termine. Gli studi precedenti, probabilmente hanno sovrastimato la dose di acido folico necessarie a causa della durata del trattamento che era troppo breve.

L’acido folico da solo forse non è sufficiente per ridurre le concentrazioni di omocisteina a livelli desiderabili, e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se l’aggiunta di vitamina B-12 apporta vantaggi ulteriori.

Studi retrospettivi e prospettici suggerito che riducendo i livelli di omocisteina di circa il 25% si ridurrebbe il rischio di malattie cardiache dall’11% al 16% e di ictus del 19% al 24%. Sebbene la maggior parte studi di prevenzione secondaria non hanno dimostrato alcun beneficio della terapia di riduzione dell’omocisteina sugli eventi cardiovascolari, uno studio ha mostrato una riduzione del rischio di ictus.

Molti degli studi pubblicati che hanno valutato su quale fosse la dose ottimale (studi di dose-finding) dell’ acido folico nel ridurre i livelli di omocisteina hanno importanti limiti metodologici, compresa la durata limitata. Uno studio ed una meta-analisi suggeriscono che dosi di acido folico di almeno 0,8 mg/die sono necessari per ottenere la massima riduzione dei livelli di omocisteina nei pazienti con cardiopatia ischemica. Tuttavia, una dose di acido folico di 0,8 mg/giorno non è un obiettivo realizzabile per la fortificazione degli alimenti sia a causa delle preoccupazioni sulla tossicità, sia perché il raggiungimento di questo livello nella media della popolazione significherebbe esporre molte persone ad assunzioni molto più elevate di acido folico .

Le possibili implicazioni cliniche dello studio sono che una dose di acido folico a partire da 0,2 mg / die per 6 mesi abbassa efficacemente le concentrazioni di omocisteina. Dosi più elevate non hanno comportato una significativa riduzione ulteriore, ed il rischio di sovraesposizione a lungo termine ad una dose 4 volte superiore alla dose efficace può essere troppo grande per giustificare l’obiettivo di ottenenere un ulteriore abbassamento dei liveli di omocisteina.
Inoltre I pazienti con cardiopatia ischemica hanno raggiunto la massima risposta dell’ omocisteina entro 6 settimane di trattamento con una dose di acido folico di 0,8 mg/die e d entro 12 settimane di trattamento con 0,4 mg/ ie. Rispetto alla risposta dell’ omocisteina a 26 settimane, la risposta sia a 6 che a 12 settimane di trattamento con 0,2 mg / die di acido folico non è stata ottimale.

Riferimenti bibliografici

1: Tighe P, Ward M, McNulty H, Finnegan O, Dunne A, Strain J, Molloy AM, Duffy M,Pentieva K, Scott JM. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy. Am J Clin Nutr. 2011 Jan;93(1):11-8. Epub 2010 Oct 27. PubMed PMID: 20980493.

Linfoma non Hodgkin e virus dell’epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

La linfomagenesi è un processo multifasico nel quale intervengono fattori genetici, ambientali ed infettivi. Vi sono diversi esempi di virus che svolgono un ruolo eziopatogenetico nella patogenesi di alcuni tumori primari umani, per esempio il virus di Epstein-Barr ( carcinoma nasofaringeo e linfoma di Burkitt), HTLV-1 (leucemia/linfoma dei linfociti T), papillomavirus umano (anche nell’apparato genitale ) e molti altri. L’interesse su HCV come agente eziologico di alcune malattie linfoproliferative è stato suscitato dall’osservazione che in molti casi di carbossiemoglobina mista essenziale, una malattia linfoproliferativa, è significativamente associata con l’infezione da HCV. La spiegazione per il coinvolgimento diretto di HCV nel processo di linfomagenesi è stata fornita da studi che hanno dimostrato la presenza di proteine HCV correlate e/o di particelle replicanti di HCV nei linfociti periferici e nei campioni bioptici nei tessuti linfomatosi usando tecniche di immunocitochimica e molecolare.

Gli autori di questo revisione sistematica hanno effettuato un’analisi degli studi pubblicati fino all’anno 2003 e hanno trovato 48 studi qualificati che rispondevano al loro criteri di selezione. La prevalenza media dell’infezione da HCV in questi 5542 pazienti inclusi era 13%. La maggioranza degli studi era stata compiuta in Italia, per un totale di 2459 pazienti, e riportavano una prevalenza media del 20% (100 – 22%). il paese con la seconda maggiore prevalenza di infezione da HCV era il Giappone, con un valore medio del 14% (10% – 18%). La media degli altri paesi europei era notevolmente diversa da quella italiana: 6,4% con un range di 5,3% – 7,5% mentre era pari a 11% (8,3% – 13%) per gli studi effettuati negli Stati Uniti.
Per quanto riguarda i casi di linfoma non Hodgkin a linfociti B la prevalenza media in 23 studi era 15% (13%-19%); negli studi che hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi non-Hodgkin a linfociti B versus quella nei donatori di sangue o nei soggetti sani la prevalenza era rispettivamente 17% (14%-19%) contro 1,5%. L’odds ratio per questa associazione era 10,8 (7,4-16).
Altri studi italiani hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B con quella in soggetti con malattie non ematologiche maligne riscontrando un valore di 18,3% (16%-21%) e 5,4% (4%-12%).
Infine 16 studi hanno confrontato i pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B ed altre neoplasie ematologiche non a linfociti B con una prevalenza dell’infezione da HCV del 13% (11% – 14%) e 2,9% (2%-4%). Un odds ratio di 4,2 (2,5-7) è stato calcolato per questa associazione. L’odds ratio aumentava a 7,8 (2,8-22 quando nell’analisi venivano considerati soltanto i quattro studi italiani. Infine, quando soltanto gli studi condotti negli Stati Uniti furono considerati, l’odds ratio era 5,8 (2,4-14).

Commento
HCV non può essere considerato un virus oncogeno classico, giacché non inserisce la sua sequenza di acido nucleico in quella delle cellule ospiti. Tuttavia esso induce la trasformazione delle celle neoplastiche in modo indiretto, contribuendo ad alterare le caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite. S’ipotizza che HCV eserciti uno stimolo cronico sul sistema immunitario, e faciliti lo sviluppo e la selezione di cloni neoplastici anomali, in uno scenario molto simile a quello che si osserva nei linfomi dello stomaco di tipo MALT. Gli studi sperimentali confermano questa ipotesi, dal momento che il recettore specifico per HCV localizzato sia sugli epatociti che sui linfociti B, che è stato denominato CD81, funzionerebbe come il sito di legame della proteina E2 del virus.
Inoltre i risultati di studi epidemiologici confermano l’ipotesi del coinvolgimento di HCV nella patogenesi di linfomi non Hodgkin a linfociti B poiché la prevalenza media dell’infezione da HCV calcolata in 5632 pazienti dei 50 studi inclusi in questa revisione sistematica era del 13%. Tuttavia bisogna notare come ci sia una notevole variabilità per quanto riguarda la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi nelle varie regioni di provenienza degli studi. Per esempio, gli studi italiani riportano una prevalenza media superiore anche al 20%, seguita dagli studi giapponesi con il 14%, mentre i corrispondenti dati dagli Stati Uniti sono 15% e per gli altri paesi europei soltanto 6,4%. Inoltre differenze spesso notevoli si riscontrano persino negli studi effettuati nello stesso paese. Questi risultati apparentemente contraddittori sembrano coinvolgere altri fattori ambientali, genetici o di altro tipo e possono essere presenti in combinazione con l’infezione da HCV per innescare l’espansione monoclonale dei linfociti B e la loro trasformazione in linfoma non Hodgkin. Per quanto riguarda i fattori genetici, si ipotizza che possa esistere una correlazione di tipo etnico fra malattie linfoproliferative e infezione da HCV. Questo potrebbe spiegare la variabile associazione negli studi statunitensi, che è una società eterogenea multirazziale con peculiari caratteristiche demografiche regionali.
Per esempio nella zona di Los Angeles è stata riportata una prevalenza dell’infezione da HCV nei soggetti con linfoma non Hodgkin a linfociti B del 22%, ma con una prevalenza del 78% nei soggetti di etnia ispanica e soltanto del 6% per i bianchi non ispanici; tuttavia, in altre aree della stessa città, ma con una popolazione che era soltanto del 25% ispanica ed afro americana, la prevalenza riportata dell’infezione da HCV nei soggetti affetti da linfomi non Hodgkin a linfociti B era solo 11,5%.
Altri fattori possono contribuire alla variazione geografica osservata in questa revisione: 1) la prevalenza dell’infezione da HCV nella popolazione generale: infatti HCV sembra essere associato con il linfoma non Hodgkin a linfociti B principalmente nelle aree dove la sua prevalenza è elevata come in certe zone dell’Italia; 2) il genotipo di HCV: è stato suggerito che diversi genotipi di HCV possono avere un variabile grado di linfotropismo o di potenziale cancerogeno per lo sviluppo dei linfomi non Hodgkin; tuttavia alcuni studi non hanno dimostrato alcuna correlazione fra genotipo del virus e linfoma non Hodgkin; 3) gli studi epidemiologici: la presenza di anticorpi anti-HCV senza l’analisi del RNA di HCV può sottostimare la reale prevalenza dell’infezione di HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin; questa è una conseguenza, probabilmente della risposta anomala quantitativa e qualitativa contro il virus osservata nei pazienti con malattie linfoproliferative; 4) bisogna ricordare che non tutti i linfomi sono associati con l’infezione da HCV; la differente distribuzione dei vari tipi istologici negli studi pubblicati può spiegare, almeno in parte, questa discrepanza. Per esempio il linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma è il tipo istologico più frequente associato con i linfomi HCV-correlati, con un tasso d’ infezione variabile dal 26% al 49% di tutti i casi. Inoltre in molti degli studi italiani fu osservata una forte associazione con la crioglobulinemia, mentre la percentuale dei pazienti con crioglobulinemia presente negli altri studi era prossima allo zero.
L’elevata prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è stata confermata dagli studi caso-controllo inclusi in questa metà analisi con una media del 15%. La variabile prevalenza in questi studi dell’infezione da HCV deve prendere in considerazione il diverso tipo di controlli utilizzati. Infatti, quando il gruppo di controllo era rappresentato da donatori di sangue o soggetti sani, nei quali si osserva una prevalenza media dell’infezione da HCV soltanto nell’1,5%, l’odds ratio per l’associazione tra HCV e linfoma non Hodgkin a linfociti B era anche superiore al 10% (e aumentava 14% quando si consideravano soltanto gli studi italiani). Tuttavia, probabilmente, i donatori di sangue non rappresentano il gruppo di controllo più appropriato perché ha una prevalenza sierologica inferiore rispetto alla popolazione generale.
Il basso tasso di infezione da HCV in questo gruppo di soggetti può avere esagerato le differenze nei confronti della popolazione dei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a linfociti B. Infatti, se si considerano altri gruppi di controllo, per esempio soggetti affetti da patologia non neoplastica o da neoplasie non ematologiche, con tassi di prevalenza dell’infezione da HCV più elevati , l’odds ratio era, come atteso, basso. Considerando le altre neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin a linfociti B come gruppo di controllo, l’ odds ratio era 4,2 (che aumentava fino a 7,8 quando soltanto gli studi italiani erano considerati). Negli studi in cui è stato confrontato il rischio di infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B e in quelli con un fenotipo a linfociti T, l’associazione era presente era soltanto per linfomi del primo tipo. Questi dati suggeriscono che l’infezione da HCV gioca un chiaro ruolo patogenetico soltanto nei linfomi a cellule B escludendo che possa essere un’infezione sovrapposta a causa delle solite procedure ematologiche come biopsia midollare, chemioterapia, trasfusione di globuli rossi ecc. Tuttavia altri studi non hanno osservato alcuna differenza nella prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con diverso tipo istologico di linfoma non Hodgkin.
L’associazione fra esposizione ad HCV e linfoma non Hodgkin può essere spiegata in due modi: primo, i pazienti infettati da HCV hanno un aumentato rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin, oppure secondo i pazienti affetti da linfoma hanno un aumentato rischio di infezione da HCV a causa della compromissione della risposta immunitaria.
Negli studi retrospettivi non è possibile stabilire se l’infezione da HCV avvenga prima o dopo la comparsa del linfoma. È possibile che l’infezione da HCV sia stata contratta almeno parte dei pazienti, soprattutto negli studi meno recenti, in seguito alla trasfusione di prodotti e derivati del sangue durante la terapia di supporto per il linfoma. Alcuni studi non mostrano una significativa associazione fra storia di trasfusione durante la malattie linfoproliferative e prevalenza di HCV. Inoltre sono riportati periodi di latenza variabili da pochi mesi a 33 anni fra infezione da HCV e successiva comparsa di linfoma. Infine alcuni autori hanno osservato che i fattori di rischio per l’infezione da HCV erano presenti prima della diagnosi di linfoma non Hodgkin a volte anche di molti anni.
I pochi dati provenienti da studi prospettici forniscono risultati contraddittori. In uno studio prospettico su 2162 pazienti con infezioni da HCV ed epatopatia cronica in Giappone, l’incidenza di linfoma non Hodgkin (soltanto quattro casi) non era aumentata in modo significativo; tuttavia il follow-up medio durò sei anni, spiegando, forse, che la mancata differenza può essere dovuta, almeno in teoria, al troppo breve periodo di latenza dopo l’infezione da HCV. In un gruppo di 2533 donne infettate da HCV negli anni 1978 e 1979 non fu osservata alcuna differenza dell’incidenza di linfoma, e molte di queste donne furono trattate con interferone da solo o in combinazione con la ribavirina. In uno studio condotto su 4840 soggetti in California, sono stati esaminati i campioni di siero raccolti in media 21 anni prima per la presenza di anticorpi anti-HCV in soggetti che svilupparono un linfoma non Hodgkin; in nessuno dei campioni dei pazienti affetti da linfoma era presente il RNA del virus dell’epatite C.
L’argomento più valido a favore di un ruolo dell’infezione da HCV nella patogenesi del linfoma non Hodgkin viene dagli studi di intervento. La regressione del linfoma dello stomaco MALT dopo eradicazione dell’infezione da Helicobacter con antibiotici può servire da modello. Infatti, la terapia antivirale sembra essere uno strumento efficace per eliminare la proliferazione clonale dei linfociti B nei pazienti con infezione cronica da HCV e per prevenire lo sviluppo successivo del linfoma. Per esempio la regressione dell’espansione monoclonale dei linfociti B sia nel midollo che nel sangue periferico è stata dimostrata in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale e linfoma non Hodgkin, nei quali il trattamento con interferone riuscì ad eliminare il virus. È noto che la maggioranza dei pazienti con linfoma splenico della zona marginale e infezione da HCV può ottenere una remissione completa della malattia dopo trattamento con il solo interferone.
Ancora, sono noti dei casi di pazienti affetti da immunocitoma associato a HCV i quali furono dapprima trattati con chemioterapia ottenendo una risposta parziale e riuscirono ad ottenere la completa eliminazione del virus ed una remissione istologica clinica completa di lunga durata del processo linfoproliferativo dopo terapia con interferone.

Sebbene l’interferone come singolo farmaco sembra essere una ragionevole ed efficace opzione per i linfomi non-Hodgkin a basso grado associati all’infezione da HCV, esso si dimostra chiaramente inadeguato nei linfomi ad alto grado di malignità o a malignità intermedia nei quali è necessario aggiungere la chemioterapia. Comunque, persino in questi casi, la terapia antivirale può svolgere un ruolo nel trattamento di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia nei soggetti infettati da HCV.

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi mostra che la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è del 15%, più elevata rispetto a quella riportata non soltanto nella popolazione generale ma anche in altri pazienti con neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin. I risultati suggeriscono un ruolo eziopatogenetico del virus dell’epatite C nella linfomagenesi a cellule B.

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.

Linfoma non Hodgkin e virus dell'epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.