L’analisi dei dati di molti registri di tumori in diverse parti del mondo ha dimostrato che i maggiori incremento delle diagnosi di cancro della tiroide riguarda i piccoli tumori papillari. Nello stesso tempo non si è avuta una modificazione della mortalità per cancro della tiroide, sostenendo l’ipotesi che è il miglioramento della tecnologia diagnostica che, permettendoci di diagnosticare precocemente un grande numero di piccoli tumori sub clinici, ad aver determinato l’aumento o è dell’incidenza del cancro della tiroide. Se questa ipotesi è corretta, non dovremmo attenderci un aumento dell’incidenza dei tumori di grosse dimensioni, diciamo sopra i 2 centimetri di diametro. Per confermare i i loro dubbi, gli autori di questo studio hanno rivisto i dati contenuti nei registri tumori degli stati uniti. Il periodo considerato si estende dal 1973 al 2006 e riguarda il 26% della popolazione americana. Negli Stati Uniti l’incidenza di cancro della tiroide è triplicata nel periodo considerato, passando dal 3,5 per 100000 a 10,5 per 100000, con aumento percentuale annuo del 3,5% (p < 0,0001). Il maggior incremento percentuale si e avuto dal 1995 al 2006, con un valore di 5, 9% rispetto al 2, 4% annuo da 1982 al 1995 e dello 0,3% dal 1973 al 1982. L’aumento percentuale annuo era significativamente superiore nelle donne rispetto agli uomini, così che l’incidenza nelle donne è più che triplicata da 5 per 10000 del 1973 al 15,6 per 100000 del 2006.

L’incidenza nei bianchi più che triplicata a partire dal 1973 con un aumento attuale del 6,7% all’anno. L’incidenza è aumentata più gradualmente nei neri americani e ancora di più negli individui di origine asiatica, mentre l’incidenza non ha presentato differenze significative nella popolazione di origine ispanica. L’incidenza del cancro della tiroide è aumentata significativamente in tutti i registri regionali americani, con una notevole variabilità tra le diverse regioni. Fra il 1973 ed il 2006 dell’incidenza nelle Hawaii è aumentata del 50,2%, mentre è quasi quintuplicata nel Connecticut, dove l’aumento è stato del 433,4% con una variazione percentuale annua del 5,4%, (p < 0,0001). Considerando il tipo istologico, soltanto il tipo papillare ha dimostrato un significativo incremento dell’incidenza a partire dal 1973. L’incidenza di questo tumore è più che triplicata dal 2,7 per 100000 a 9,4 per 100 mila, con un aumento percentuale annuo del 3,9%. Pertanto, oltre il 95% dell’aumento dell’incidenza dei tumori tiroidei è dovuto al carcinoma papillare.
Stratificando i risultati per la grandezza tumorale, i tumori di dimensione inferiore a un centimetro rappresentavano il 22, 3% del totale, determinando un aumento del 36,5% dell’incidenza totale. Allo stesso modo i tumori con meno di 2 centimetri di diametro erano responsabili del 65% dell’aumento totale dell’ incidenza. I tumori di grosse dimensioni contribuivano meno all’aumento dell’incidenza. Per esempio, i tumori con oltre 4 centimetri di diametro, che rappresentavano il 13% circa dei tumori ben differenziati della tiroide), concorrevano soltanto per l’11% circa dell’aumento di incidenza.
Quindi, anche se i tumori con meno di un centimetro di diametro mostravano un aumento di cinque volte della loro incidenza, per i tumori clinicamente evidenti con più di 2 centimetri di diametro l’incidenza era raddoppiata; anche i cancri di diametro superiore ai 4 cm, e persino quelli con più di 6 centimetri di diametro, mostrarono un raddoppio dell’incidenza, variazioni che erano molto significative dal punto di vista statistico.
Anche i l’incidenza dei tumori con estensione extra tiroide è più che raddoppiata dal 1983 al 2006, passando dallo 0,8 per 100000 a 1,7 per 100000. Il numero dei casi con metastasi ai linfonodi regionali è triplicato dal 1983 al 2006 passando da 1 per 100000 a 2,9 per 100.000, con un aumento percentuale annuo del 5, 4%.

Commento

L’esistenza di un gran numero di cancri della tiroide di piccole dimensioni clinicamente silenti è dimostrato da studi autoptici che hanno evidenziato cancri della tiroide occulti nel 5-36% dei cadaveri. In parallelo, l’introduzione dell’agoaspirato tiroideo con ago sottile sotto guida ecografica è coincisa con un significativo aumento dell’incidenza delle diagnosi di cancro della tiroide.
Se l’ipotesi dell’eccesso di diagnosi fosse vera, l’aumento dell’incidenza dovrebbe riguardare tutti i paesi più sviluppati. Questo non è il caso, perché, per esempio in Svizzera, l’aumentata diffusione dell’ agoaspirato non è coinciso con un aumento dell’incidenza delle cancro della tiroide. Pertanto, molti autori concordano nell’affermare che si tratti di un aumento reale dell’incidenza del cancro della tiroide causato da fattori in gran parte ancora sconosciuti. Infatti, le notevoli variazioni geografiche dell’incidenza anche in regioni evolute dal punto di vista sanitario, come gli Stati Uniti e l’Europa, sono difficilmente spiegabili con differenze della capacità diagnostica. Questa spiegazione può essere vera, tuttavia, per esempio, per i paesi dell’est europeo nei quali, la pratica dell’agoaspirato tiroideo si è diffusa in tempi relativamente recenti.
Inoltre, l’aumento dei cancri di notevoli dimensioni, superiore a 4-6 centimetri di diametro non è facilmente spiegabile soltanto con la diffusione dell’ecografia, dal momento che questi grossi tumori sono già evidenti clinicamente. Poiché sono facilmente palpabili, i tumori superiori a quattro centimetri di diametro è difficile che siano sfuggiti all’identificazione nei decenni passati, anche quando non erano disponibili metodiche diagnostiche così sofisticate.
Anche l’aumentata incidenza di cancri clinicamente invasivi con diffusione extratiroidea e metastasi ai linfonodi del collo è notevolmente aumentata nelle ultime decadi. Queste osservazioni, ancora una volta, difficilmente si spiegano con le migliori capacità diagnostiche, dal momento che le neoplasie della tiroide subcliniche raramente danno metastasi al momento della diagnosi. Anche in questo caso è difficile che in passato siano rimaste non diagnosticate poiché, prima o poi le metastasi diventano clinicamente evidenti. Tuttavia, anche nel caso di questo gruppo di tumori, all’aumento dell’incidenza può concorrere a un maggiore ricorso all’asportazione chirurgica dei linfonodi del collo, e un aumento del numero di sezioni osservate dal patologo.
In conclusione anche i dati di questo studio suggeriscono che l’aumentata incidenza dei tumori della tiroide, particolarmente quelli di grandi dimensioni clinicamente progressivi, non può essere spiegata semplicemente con aumentato ricorso a procedure diagnostiche raffinate. Pertanto è necessario studiare quali sono i fattori realmente in gioco.

Riferimenti bibliografici

1: Morris LG, Myssiorek D. Improved detection does not fully explain the rising incidence of well-differentiated thyroid cancer: a population-based analysis. Am J Surg. 2010 Oct;200(4):454-61. Epub 2010 Jun 18. PubMed PMID: 20561605; PubMed Central PMCID: PMC2943969.

come arsenobetaina e arsenozuccheri, contenuti soprattutto nei frutti di mare. La biotrasformazione e la tossicità dei composti dell’arsenico inorganico e organico sono sostanzialmente diversi. I composti di arsenico inorganico (arsenito e arseniato) sono metabolizzati a metilarsonato e dimetilarsinato che vengono escreti nelle urine insieme con l’arsenico inorganico non odificato. L’arsenobetaina, un composto organico, viene escreto immodificato nelle urine ed è considerato non tossico. La relazione dell’arsenobetaine con il diabete non è stata valutata in studi sull’uomo.

Il National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2004 ha misurato per la prima volta l’arsenico urinario totale e le varie specie di arsenico nelle urine in un campione rappresentativo della popolazione degli Stati Uniti. Utilizzando questi dati, il è stata valutata l’associazione dell’arsenico nelle urine con la prevalenza di diabete di tipo 2 e con i livelli di emoglobina glicata in pazienti adulti partecipanti allo studio NHANES 2003-2004. L’ ipotesi degli autori era che l’esposizione all’arsenico inorganico è un fattore di rischio per il diabete, mentre l’esposizione a composti di arsenico organico non lo è.

Risultati

I livelli mediani di arsenico totale nelle urine, di dimetilarsinato, e arsenobetaina erano 7, 3 e 0,9 mg/L, rispettivamente. La prevalenza del diabete di tipo 2 è risultata del 7,7%. Dopo aggiustamento per i fattori di rischio per il diabete e per il consumo di pesce, i partecipanti con diabete di tipo 2 mostravano un livello di arsenico totale del 26% più alto (95% intervallo di confidenza [CI], 2,0% -56,0%) e un livello di dimetilarsinato non significativamente più elevato del 10% (95% CI, -8,0% a 33,0%) rispetto ai non diabetici; i livelli di arsenobetaina erano simili a quelli osservati nei non diabetici.

Conclusioni
L’arsenico urinario totale è associato con una maggiore prevalenza di diabete di tipo 2. Questo risultato supporta l’ipotesi che bassi livelli di esposizione all’ arsenico inorganico nell’acqua potabile, un’esposizione diffusa in tutto il mondo, svolge un ruolo eziopatogenetico nel diabete . Studi prospettici in popolazioni esposte a differenti livelli di arsenico inorganico sono necessari per stabilire se questa associazione sia causale.

Riferimenti bibliografici
1: Navas-Acien A, Silbergeld EK, Pastor-Barriuso R, Guallar E. Arsenic exposure and prevalence of type 2 diabetes in US adults. JAMA. 2008 Aug 20;300(7):814-22.
PubMed PMID: 18714061.

Oltre a regolare la PRL, la dopamina partecipa con il TRH al controllo dell’attività e della secrezione del TSH. Il TSH stimola la secrezione degli ormoni tiroidei, che sono essenziali per diversi processi fisiologici tra cui il metabolismo, la riproduzione e lo sviluppo neurologico. Ci sono prove limitate che un certo numero di metalli possono influire sulla funzionalità della tiroide, tra cui arsenico inorganico, cadmio, piombo, manganese e mercurio organico, così come il rame, selenio e zinco Alterazioni dei livelli degli ormoni tiroidei circolanti o di TSH derivanti dall’esposizione ai suddetti inquinanti ambientali, possono derivare dall’azione a diversi livelli sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, e/o dall’alterazione dei meccanismi trasporto e/o del metabolismo periferico degli ormoni tiroidei.

Nel presente studio gli autori hanno valutato le concentrazioni di metalli di PRL e dei livelli di TSH nel sierosi un gruppo di uomini arruolati in un più ampio studio sull’influenza dei fattori ambientali sulla riproduzione maschile.
Una popolazione di maschi fra i 18 e 55 anni d’età sono stati reclutati in due cliniche per l’infertilità in Michigan. Gli uomini che assumevano terapia ormonale o affetti da diabete, disfunzioni della tiroide o del surrene, o altre condizioni mediche associate a infertilità non erano eleggibili per l’arruolamento. Allo studio hanno partecipato uomini fertili e uomini con una serie di problemi di fertilità.
Nei 219 uomini per i quali erano disponibili le concentrazioni sia ormonali che dei metalli considerati le mediane dei valori (25 °, 75 °) di TSH e PRL erano pari a 9,8 ng/mL (7,4 e 12,4) e 1,32 ng / mL (0,96 e 1,83), rispettivamente. Le distribuzioni delle concentrazioni dei metalli nel sangue fra questi uomini erano compatibili con un basso livello di esposizione ambientale. L’ analisi dei risultati dimostrò che il cromo era associato positivamente con PRL, mentre l’arsenico, cadmio, rame, piombo, manganese, molibdeno e zinco erano tutti inversamente associato con PRL. Rame e piombo sono stati associati con un calo non lineare del TSH, mentre l’arsenico e tallio erano suggestivamente associati con un TSH aumentato.
All’analisi multivariata che considerava tutti i metalli misurati simultaneamente la PRL è rimasta positivamente associata con cromo e inversamente associata con rame, piombo e molibdeno, età, razza e fumo. Le associazioni inverse con il piombo e molibdeno seguivano un andamento dose-dipendente.
Commento
In questo studio è stato osservato che le concentrazioni di molti metalli nel siero sono associati con i livelli di PRL e TSH negli uomini, anche se la direzione dell’associazione non era sempre coerente con i meccanismi di azione noti i cui effetti provocano alterazione dei livelli di PRL e/o di TSH. Alcune delle associazioni osservate possono essere casuali, o correlate con co-esposizioni a fattori non misurati o con fattori di confusione (per esempio esposizione simultanea all’ arsenico o allo iodio derivante dal consumo di frutti di mare).
Tuttavia, alcuni dei risultati concordano con precedenti studi umani, animali ed in vitro.
Per esempio si conferma un’associazione inversa tra il piombo e PRL, precedentemente segnalata in uomini in Croazia, in donne gravide in Canada e nei bambini. Oltre al piombo, nel presente studio è stata osservata anche una relazione inversa tra rame e PRL, non sempre osservata in studi precedenti. Questo è anche il primo studio umano nel quale la PRL è risultata inversamente associata con il molibdeno e positivamente associata con il cromo. Anche se il cadmio non è stato mantenuto nel modello PRL finale che ha considerato gli altri metalli, l’associazione inversa tra cadmio e PRL nel modello multivariato iniziale era coerente con precedenti studi su uomini con esposizione professionale in Croazia . Al contrario, il manganese, che è risultato inversamente associato con PRL nel nostro multivariato iniziale prima dell’esame con gli altri metalli, è stato associata positivamente con PRL negli studi sull’uomo in neonati, adulti e maschi esposti professionalmente. Il TSH era associato positivamente con l’arsenico nel presente studio, in accordo con dati sperimentali che dimostrano come il triossido di arsenico inibisce l’attività della perossidasi tiroidea (TPO) in vitro. TPO è il principale enzima coinvolto nella sintesi degli ormoni tiroidei, e l’inibizione della TPO probabilmente riduce i livelli di ormoni tiroidei, che, attraverso meccanismi di feedback, si traduce in un aumento del TSH.
In conclusione, è stato dimostrato scoperto che un certo numero di metalli sono associati con variazioni dei livelli di PRL e TSH negli uomini. Altri studi sono necessari per spiegare la potenziale influenza dei metalli considerati sul sistema endocrino e riproduttivo.

Riferimenti bibliografici

1: Meeker JD, Rossano MG, Protas B, Diamond MP, Puscheck E, Daly D, Paneth N,Wirth JJ. Multiple metals predict prolactin and thyrotropin (TSH) levels in men.
Environ Res. 2009 Oct;109(7):869-73. PubMed PMID: 19595304; PubMed Central PMCID:
PMC2743774.

Uno studio su 11.746 individui fu condotto ad Araihazar, Bangladesh, nel 2000 per valutare gli effetti sulla salute dell’esposizione all’arsenico, correlando l’esposizione all’arsenico con lo status di diabete e glicosuria. In un sottogruppo di 2.100 partecipanti, gli autori hanno anche valutato la relazione tra esposizione all’arsenico e le concentrazioni urinarie dei metaboliti dell’arsenico con i livelli di HbA1c.

Lo studio Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) è uno studio in corso di coorte prospettico i cui partecipanti con una diagnosi di diabete al basale (n = 241) erano più anziani e d avevano maggiori probabilità di essere fumatori, di avere una pressione sanguigna più alta e più bassi livelli di creatinina urinaria, con più elevati BMI, glucosuria, e di HbA1c rispetto a quelli senza diagnosi di diabete (n = 11.078).
Nell’analisi globale, gli autori non hanno trovato alcuna prova di una associazione tra la concentrazione di arsenico urinario (e suoi metaboliti) e la prevalenza di diabete.
Non c’era associazione con diabete, glicosuria, livello di HbA1c.
Studi animali e in modelli in vitro hanno indicato che l’esposizione all’arsenico può aumentare il rischio di diabete attraverso l’ inibizione della captazione insulino-dipendente del glucosio; di alterazioni della secrezione di insulina e della trascrizione nelle cellule beta del pancreas; di alterazioni dell’espressione dei geni coinvolti nella resistenza all’insulina. Tuttavia, le concentrazioni usate nella maggior parte degli esperimenti erano molto elevate, e gli effetti osservati potrebbero non essere applicabili a popolazioni cronicamente esposti ad elevate concentrazioni ambientali di arsenico (>500 μg/L).Tuttavia, la letteratura epidemiologica suggerisce che il diabete può essere la conseguenza dell’esposizione prolungata a livelli elevati di arsenico nell’acqua (> 500 mcg /L).
In conclusione, in questo studio pakistano non è stata trovata un’associazione tra l’esposizione all’arsenico presente nell’acqua potabile e diabete. Anche se è importante ridurre al minimo l’esposizione all’arsenico a causa del rischio aumentato di cancro e molti altri effetti sulla salute, il presente studio indica che l’esposizione all’arsenico, nel range dei livelli osservati, non costituisce un rischio significativo per il diabete.

Riferimenti bibliografici
1: Chen Y, Ahsan H, Slavkovich V, Peltier GL, Gluskin RT, Parvez F, Liu X,Graziano JH. No association between arsenic exposure from drinking water and diabetes mellitus: a cross-sectional study in Bangladesh. Environ Health Perspect. 2010 Sep;118(9):1299-305. PubMed PMID: 20813654; PubMed Central PMCID: PMC2944093.

Uno studio su 11.746 individui fu condotto ad Araihazar, Bangladesh, nel 2000 per valutare gli effetti sulla salute dell’esposizione all’arsenico, correlando l’esposizione all’arsenico con lo status di diabete e glicosuria. In un sottogruppo di 2.100 partecipanti, gli autori hanno anche valutato la relazione tra esposizione all’arsenico e le concentrazioni urinarie dei metaboliti dell’arsenico con i livelli di HbA1c.

Lo studio Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) è uno studio in corso di coorte prospettico i cui partecipanti con una diagnosi di diabete al basale (n = 241) erano più anziani e d avevano maggiori probabilità di essere fumatori, di avere una pressione sanguigna più alta e più bassi livelli di creatinina urinaria, con più elevati BMI, glucosuria, e di HbA1c rispetto a quelli senza diagnosi di diabete (n = 11.078).
Nell’analisi globale, gli autori non hanno trovato alcuna prova di una associazione tra la concentrazione di arsenico urinario (e suoi metaboliti) e la prevalenza di diabete.
Non c’era associazione con diabete, glicosuria, livello di HbA1c.
Studi animali e in modelli in vitro hanno indicato che l’esposizione all’arsenico può aumentare il rischio di diabete attraverso l’ inibizione della captazione insulino-dipendente del glucosio; di alterazioni della secrezione di insulina e della trascrizione nelle cellule beta del pancreas; di alterazioni dell’espressione dei geni coinvolti nella resistenza all’insulina. Tuttavia, le concentrazioni usate nella maggior parte degli esperimenti erano molto elevate, e gli effetti osservati potrebbero non essere applicabili a popolazioni cronicamente esposti ad elevate concentrazioni ambientali di arsenico (>500 μg/L).Tuttavia, la letteratura epidemiologica suggerisce che il diabete può essere la conseguenza dell’esposizione prolungata a livelli elevati di arsenico nell’acqua (> 500 mcg /L).
In conclusione, in questo studio pakistano non è stata trovata un’associazione tra l’esposizione all’arsenico presente nell’acqua potabile e diabete. Anche se è importante ridurre al minimo l’esposizione all’arsenico a causa del rischio aumentato di cancro e molti altri effetti sulla salute, il presente studio indica che l’esposizione all’arsenico, nel range dei livelli osservati, non costituisce un rischio significativo per il diabete.

Riferimenti bibliografici
1: Chen Y, Ahsan H, Slavkovich V, Peltier GL, Gluskin RT, Parvez F, Liu X,Graziano JH. No association between arsenic exposure from drinking water and diabetes mellitus: a cross-sectional study in Bangladesh. Environ Health Perspect. 2010 Sep;118(9):1299-305. PubMed PMID: 20813654; PubMed Central PMCID: PMC2944093.

La diminuzione dell’adiposità ed il miglioramento della tolleranza al glucosio nei topi maschi permanentemente esposti ai fitoestrogeni è stata spiegata con l’esposizione limitata a determinati periodi della vita. In questo studio, è stato osservato che le finestre di sensibilità ai fitoestrogeni responsabili della riduzione dell’adiposità e della tolleranza al glucosio non si sovrappongono. La riduzione dell’adiposità si verificano nella vita postnatale e adulta, mentre il miglioramento della tolleranza al glucosio è limitato all’esposizione fetale. Inoltre, è provato che la posizione intrauterina (IUP), un modello che consiste nel valutare in età adulta gli effetti dei cambiamenti anche minimi dei livelli di steroidi durante la vita fetale, determina la tolleranza al glucosio, la pressione sanguigna e la densità della massa ossea nei soggetti adulti.

Esposizione ai fitoestrogeni durante i diversi periodi di sviluppo
Per identificare il periodo in cui viene acquisita la magrezza o il miglioramento della sensibilità all’insulina in seguito all’esposizione ai fitoestrogeni alimentari, topi maschi sono stati esposti a una dieta ricca di soia durante specifici periodi di sviluppo. Due gruppi, utilizzati come riferimento, sono stati esposti sin dal concepimento o ad una dieta ricca di fitoestrogeni (HP), o ad una dieta a basso contenuto di fitoestrogeni (LP). Questa esposizione permanente a diete LP o HP comprende i tre periodi principali dello sviluppo (fetale, postnatale e adulta). Tre gruppi aggiuntivi di animali sono stati generati: i) esposizione in utero (HPiu), costituito da femmine gravide che consumavano un dieta HP prima e durante l’intera gestazione. ii) esposizione post-natale (HPpn), dove le madri che allattavano consumavano la dieta HP dalla nascita fino allo svezzamento in modo che i cuccioli rimanessero esposti ai fitoestrogeni durante tutto il periodo dell’allattamento e iii) l’esposizione cronica (HPch), dove i cuccioli maschi venivano alimentati con la dieta HP dallo svezzamento in poi.
L’esposizione del feto alla soia nella dieta migliora il controllo del metabolismo del glucosio, ma non l’adiposità
Diversi periodi di peso corporeo esposizione influenzato (ANOVA: p <0,0001) e adiposità (p <0,0001). I topi HP hanno mostrato una significativa riduzione del peso e dell'adiposità, rispetto ai topi LP. Considerando che l' esposizione in utero a basse dosi di soia nella dieta non ha avuto effetti sul peso corporeo e adiposità, l'esposizione post-natale è stata sufficiente a ridurre significativamente il peso e l'adiposità rispetto alla permanente esposizione ad una dieta LP. Questo effetto era maggiore nei topi cronicamente esposti (HPch), suggerendo che l'età adulta è il periodo più sensibile per le modifiche del tessuto adiposo prodotte dalla soia nella dieta. La magrezza e la riduzione dell'adiposità era ancora più pronunciata nei topi esposti per tutta la vita (topi HP), indicando che gli effetti post-natali e cronico sono additivi. Questi risultati suggeriscono che gli effetti benefici dei fitoestrogeni sull'adiposità si osservnao solo dopo la nascita.
Anche la tolleranza al glucosio e la glicemia sono influenzate da differenti periodi di esposizione (p <0,0024). I topi HP hanno un miglioramento della tolleranza al glucosio. È interessante notare che il miglioramento della tolleranza al glucosio è limitata ai topi esposti a fitoestrogeni nella dieta durante la vita fetale, mentre l'esposizione dopo il parto non ha avuto effetto statistico sulla tolleranza al glucosio, nonostante la riduzione di adiposità . In particolare, gli effetti della esposizione del feto ai fitoestrogeni non apporta gli stessi benefici dell'esposizione permanente. Questi risultati suggeriscono che il miglioramento dell'omeostasi del glucosio è programmato durante la vita fetale, e che gli effetti benefici sulla sensibilità all'insulina e sull' adiposità sono scollegati e indipendenti.

L'ambiente ormonale fetale determina l'omeostasi del glucosio adulto
Il feto umano è molto sensibile a piccoli cambiamenti ormonali. Ad esempio, i gemelli ricevono piccole quantità di ormoni sessuali dai loro fratelli vicini durante lo sviluppo fetale. Nei roditori, i modelli che permettono di valutare gli effetti in età adulta delle variazioni anche minime dei livelli di steroidi durante la vita fetale è il modello di posizione intrauterina (IUP). A causa del trasferimento di androgeni ed estrogeni da feti adiacenti, i feti di sesso maschile o femminile circondati da due maschi (2M) hanno quantità più elevate di testosterone e più basse di estradiolo nel liquido amniotico rispetto ai feti affiancati da due femmine (2F). Come conseguenza gli animali 2M della nidiata presentano caratteristiche anatomiche, fisiologiche e comportamentali più “mascoline” di quelli 2F. Pertanto, la variabilità dei livelli di ormone nei feti umani e dei roditore ha importante conseguenze di "programmazione" che possono influenzare la fisiologia e le malattie in età adulta.
Pertanto l'ambiente ormonale del feto può indurre cambiamenti permanenti nella omeostasi del glucosio senza alterare l' adiposità nei topi adulti. Per verificare questa ipotesi, gli autori si sono basati sul modello IUP. La posizione uterina di ogni individuo è stato identificato poco prima della nascita per consentire il confronto dei fenotipi adulti in base al loro ambiente uterino. Gli animali sono stati esposti alla dieta LP o HP per tutta la vita. In breve, i feti di sesso maschile sono stati isolati con parto cesareo poche ore prima del parto normale, ne è stato identificata la IUP (2F, 1M, 2M), ed i feti sono stati contrassegnati in modo che la loro posizione nell'utero potesse essere identificata in età adulta e, infine, undici feti maschili e femminili sono stati trasferiti ad una madre adottiva. A 6 mesi di età, sono stati valutati il peso corporeo e l'adiposità. Come previsto, i topi HP erano più leggeri e più snelli rispetto ai topi LP. Tuttavia questi parametri non erano influenzati dalla IUP dei topi 2F, 1M e 2M poiché il peso corporeo e l'adiposità erano simili rispetto al resto del loro gruppo, per entrambi i gruppi, LP e HP. Questi risultati indicano che i piccoli cambiamenti nell' ambiente ormonale durante lo sviluppo fetale non influenzano l'adiposità nelle epoche successive della vita.

L'ambiente ormonale fetali pre-determina il grado di intolleranza al glucosio
La IUP influisce sul controllo glicemico degli adulti sia nel gruppo HP che LP . L'intolleranza al glucosio era più grave nei topi 2M LP rispetto ai topi 2F LP, suggerendo che l' arricchimento dell'ambiente fetale con androgeni diminuisce il controllo glicemico, o che i livelli di estrogeni più elevati (in questo caso provenienti da due embrioni di sesso femminile) migliora l'omeostasi del glucosio. I fitoestrogeni sono considerati come pseudo-agonisti, in quanto la loro attività dipende dal livello di estrogeni naturali. Per esempio, la loro attività è bassa a livelli fisiologici di estrogeni (1 nM), come quelli delle donne in pre-menopausa, e aumenta a bassi livelli di estradiolo (0,01 nm), come quelli osservati nelle donne in post-menopausa. Coerentemente con queste proprietà pseudo-agonistiche degli isoflavoni in presenza di estrogeni, l'esposizione ai fitoestrogeni radicalmente migliorava l'intolleranza al glucosio nei maschi 2M, mentre non la influenzava nei maschi 2F. Questi risultati suggeriscono che la IUP influisce sulla tolleranza al glucosio e che nche minuscole variazioni dei livelli estrogenici possono potenzialmente determinare importanti cambiamenti nella tolleranza al glucosio negli adulto.

Per rafforzare la loro ipotesi, gli autori hanno valutato altre proprietà estrogeno-correlate, quali la densità della massa ossea (BMD) e la pressione sanguigna, scoprendo che la IUP influenza la BMD e la pressione arteriosa, suggerendo che il controllo del glucosio, la BMD e la pressione sistemica possono essere ormonalmente predeterminate durante la vita fetale. Nel complesso, i risultati dello studio suggeriscono che alcuni parametri metabolici, con l'eccezione della regolazione della massa adiposa, sono pre-determinati durante la vita fetale da ormoni endogeni e dalla esposizione a fitoestrogeni nella dieta.

Discussione

I risultati dei due esperimenti indipendenti compiuti da Cederroth e collaboratori, dimostrano che, oltre alla predisposizione genetica e nutrizionale, la tolleranza al glucosio è impostata durante la vita fetale da fattori ormonali [cioè composti ambientali nocivi sul sistema endocrino e / o steroidi endogeni] indipendentemente dalla massa adiposa. Anche se Cederroth e collaboratori si sono concentrati solo sui fitoestrogeni come fonte naturale di interferenti endocrini, i loro risultati sollevano preoccupazioni diffuse verso composti chimici di sintesi la cui attività estrogenica permane anche a concentrazioni infinitesimali, cioè di parti per miliardo (es. bisfenolo-A, una sostanza chimica ad alto volume di produzione utilizzata per la sintesi dei policarbonato della plastica). L' esposizione in utero al BPA a tali basse dosi provoca effetti negativi sulla salute quali peso corporeo più elevato ginecomastia e aumento del volume della prostata, alterazioni della funzione riproduttiva. Un'altra fonte naturale di steroidi durante lo sviluppo fetale negli esseri umani sono gli ormoni sessuali materni. Negli esseri umani, i livelli di steroidi durante la gravidanza, sono influenzati da molti fattori come l'età materna, la parità, il gruppo etnico e sono associati ad un aumentato rischio di tumori testicolari delle cellule germinali, di cancro della prostata e della mammella nelle successive generazioni. Sono necessarie ulteriori indagini per valutare la relazione tra esposizione a interferenti endocrini durante l'epoca gestazionale (es. bisfenolo-A, ftalati), i livelli materni e fetali di di steroidi ed i successivi effetti metabolici in età adulta.
Una domanda importante a seguito di questi risultati è se la posizione intrauterina abbia un significato anche nell'uomo. Anche se la IUP è di solita ritenuta importante nei mammiferi, una situazione simile si trova in gemelli dizigoti (DZ) indicando che anche gli esseri umani sono sensibili alle influenze degli steroidi trasmessi dall'embrione vicino. Coppie di gemelli maschio-femmina DZ mostrano una maggiore tendenza a ricercare esperienze nuove e diverse attraverso un comportamento disinibito di quanto non facciano gemelle DZ. Le emissioni otoacustiche (OAE), che sono suoni continui prodotta dalla coclea, sono più frequenti nelle femmine che nei maschi. È interessante notare che, gemelli DZ maschio-femmina hanno meno OAE rispetto a gemelle femmine. Infine, la predisposizione al cancro della mammella sembra essere aumentata in nelle coppie DZ femmina-femmina rispetto alle coppie di gemelli maschio-femmina. Anche se la percentuale di gemelli DZ all'interno della popolazione è in aumento, a causa dell'uso sempre più diffuso delle tecniche di fertilizzazione in vitro, crediamo che le osservazioni più rilevanti di questi risultati si possano estendera a tutti i feti singleton umani e siano paradigmatici degli effetti dell ambiente ormonale del feto sul metabolismo degli adulti. Per ambiente ormonale, si intende la combinazione rapporto estradiolo/ androgeni endogeni e IE. I perturbatori endocrini possono essere i fitoestrogeni nella dieta, ma potrebbero includere altri xenoestrogeni, per esempio, il bisfenolo A e DES.
I risultati dello studio suggeriscono che l'esposizione agli IE durante il periodo fetale può predeterminare i parametri metabolici e cardiovascolari nell'adulto. Tuttavia, l'esatto meccanismo molecolare alla base di queste modifiche è attualmente sconosciuto, anche se modificazioni epigenetiche dell'espressione genica causate dall'esposizione del feto a fitoestrogeni sono un' ipotesi plausibile. Diversi anni fa, Li et al hanno dimostrato che l'esposizione del feto a DES provoca la demetilazione di un unico sito CG nel promotore del gene della lattoferrina con iperespressione persistente del gene nell'utero del topo maturo. Inoltre, l'isoflavone genisteina ha mostrato di alterare i segnali epigenetici in un modello di obesità in età adulta, il topo giallo Agouti Avy, il cui colore del mantello e adiposità dipendono dallo stato di metilazione di un retrotransposone inserito a monte del gene agouti .L'esposizione a genisteina del feto di topi Avy modifica lo stato di metilazione del gene con conseguente alterazione del colore del mantello e diminuzione della prevalenza dell'obesità in adulta, dimostrando così che l'azione della genisteina in utero può portare a cambiamenti della metilazione con conseguenze fenotipiche.

Purtroppo, il disegno sperimentale di questo studio presenta notevoli limiti tecnici che ci impediscono di indagare le alterazioni epigenetiche in base alla IUP e / o dopo l'esposizione a fitoestrogeni nella dieta durante il periodo fetale.
Pochi sono gli studi che hanno valutato gli effetti sul metabolismo dell'esposizione in utero a composti ambientali. Di solito, questi studi sono limitati alla sovraesposizione ai glucocorticoidi durante la gestazione ed al ritardo della crescita intrauterina, entrambi noti per programmare disturbi della personalità ad esordio in età adulta , nonché malattie cardiovascolari (ipertensione), e metaboliche (iperglicemia, iperinsulinemia), disturbi endocrini e comportamentali. Per esempio, lo stress materno durante la gestazione porta a intolleranza al glucosio nell'adulto. L'enzima placentare 11β- idrossisteroidedeidrogenasi 2 è noto per proteggere il feto dai glucocorticoidi materni. L'inibizione di questo enzima durante la vita fetale dei ratti porta ad una diminuzione del peso corporeo e ad intolleranza al glucosio in età adulta,. Pertanto, l'interferenza con la funzione di questo enzima e con la sensibilità ai glucocorticoidi potrebbe determinare durante lo sviluppo l'aumento del rischio di malattie in età adulta. Un aumento dei livelli di testosterone durante la vita fetale si osserva dopo stress materno, suggerendo che gli androgeni fetali possono anche essere implicati in tali malattie. Sebbene i livelli di testosterone non sono stati misurati in molti degli studi citati, diverse esperienze con il modello IUP hanno dimostrato che topine sottoposte in gravidanza a luce intensa e calore durante l'ultimo terzo della gestazione hanno aumentati livelli sierici di corticosterone. Questo porta ad un aumento dei livelli di testosterone nei feti maschi 2F tale che essi si comportavano come maschi 2M in età adulta. Perché i maschi 2F sono più sensibili ai glucocorticoidi è ancora sconosciuto. Tuttavia, il comportamento dei maschi 2M assomiglia a quelli dei 2F esposti ai glucocorticoidi. Nel complesso, questi studi sono coerenti con il presente lavoro, dimostrando che i maschi 2M sono più inclini a sviluppare il diabete e l'ipertensione che sono maschi 2F.

Gli effetti osservati in seguito all'esposizione ai fitoestrogeni nella dieta sono coerenti con le proprietà pseudo-agonistiche descritte per questi composti. Gli effetti sulla tolleranza al glucosio, la densità della massa ossea e l'ipertensione sono maggiori in maschi 2M, i cui livelli di estradiolo sono inferiori a quelli dei maschi 2F, determinando variazioni impressionanti. Ciò solleva interrogativi sul fatto che gli effetti della IUP sono dovuti sia ad azioni estrogeniche (o anti-androgeniche) o androgeniche (o anti-estrogeniche). La complessità del doppio ruolo giocato dagli estrogeni e dagli androgeni è illustrato da studi in modelli di topo privati del recettore degli androgeni (ARKO) o del recettore degli estrogeni alfa (ERαKO). Mentre ci si aspetterebbe di osservare diversi fenotipi, l' aumento di peso e dell'adiposità,l' intolleranza al glucosio, all'insulina , sono stati osservati sia nei topi senza AR e che in quelli senza ERα. I fenotipi adulti derivanti da specifiche posizioni intrauterina dovrebbero quindi essere considerati come il risultato di complesse interazioni estrogeni-androgeni.

La densità della massa ossea è strettamente regolata sia dagli ormoni maschili che da quelli femminili . La diminuzione della densità di massa ossea osservata in maschi adulti 2F LP o in maschi 2M HP può indicare una predisposizione per l'osteoporosi dovuta alla presenza di estrogeni fetali. Nelle femmine, gli estrogeni è necessaria per la modellazione delle ossa trabecolari via ERα . Invece, studi che utilizzano topi con doppio knock-out sia per il recettore degli androgeni che recettore alfa degli estrogeni (AR-ERαKO) hanno dimostrato mostrato che gli androgeni, ma non estrogeni, sono necessari per la modellazione dell osso trabecolare nei maschi. Al contrario, la modellazione della corticale ossea richiede gli effetti additivi sia degli androgeni che degli estrogeni. E 'interessante notare che i fattori genetici influenzano la densità di massa ossea negli esseri umani per l' 85%. Recentemente, studi epidemiologici hanno osservato l'esistenza di correlazioni tra vita fetale e post-natale, e rischio di fratture in età adulta. Nella maggior parte dei casi, l'origine fetale del' osteoporosi è dovute alla denutrizione durante la vita embrionale. Le osservazioni suggeriscono che, oltre a fattori nutritivi e genetici, la BMD adulta può anche essere influenzato da stimoli del sistema endocrino fetale.

Riferimenti bibliografici

1: Cederroth CR, Nef S. Fetal programming of adult glucose homeostasis in mice.
PLoS One. 2009 Sep 30;4(9):e7281. PubMed PMID: 19789640; PubMed Central PMCID:
PMC2748646.

La diminuzione dell’adiposità ed il miglioramento della tolleranza al glucosio nei topi maschi permanentemente esposti ai fitoestrogeni è stata spiegata con l’esposizione limitata a determinati periodi della vita. In questo studio, è stato osservato che le finestre di sensibilità ai fitoestrogeni responsabili della riduzione dell’adiposità e della tolleranza al glucosio non si sovrappongono. La riduzione dell’adiposità si verificano nella vita postnatale e adulta, mentre il miglioramento della tolleranza al glucosio è limitato all’esposizione fetale. Inoltre, è provato che la posizione intrauterina (IUP), un modello che consiste nel valutare in età adulta gli effetti dei cambiamenti anche minimi dei livelli di steroidi durante la vita fetale, determina la tolleranza al glucosio, la pressione sanguigna e la densità della massa ossea nei soggetti adulti.

Esposizione ai fitoestrogeni durante i diversi periodi di sviluppo
Per identificare il periodo in cui viene acquisita la magrezza o il miglioramento della sensibilità all’insulina in seguito all’esposizione ai fitoestrogeni alimentari, topi maschi sono stati esposti a una dieta ricca di soia durante specifici periodi di sviluppo. Due gruppi, utilizzati come riferimento, sono stati esposti sin dal concepimento o ad una dieta ricca di fitoestrogeni (HP), o ad una dieta a basso contenuto di fitoestrogeni (LP). Questa esposizione permanente a diete LP o HP comprende i tre periodi principali dello sviluppo (fetale, postnatale e adulta). Tre gruppi aggiuntivi di animali sono stati generati: i) esposizione in utero (HPiu), costituito da femmine gravide che consumavano un dieta HP prima e durante l’intera gestazione. ii) esposizione post-natale (HPpn), dove le madri che allattavano consumavano la dieta HP dalla nascita fino allo svezzamento in modo che i cuccioli rimanessero esposti ai fitoestrogeni durante tutto il periodo dell’allattamento e iii) l’esposizione cronica (HPch), dove i cuccioli maschi venivano alimentati con la dieta HP dallo svezzamento in poi.
L’esposizione del feto alla soia nella dieta migliora il controllo del metabolismo del glucosio, ma non l’adiposità
Diversi periodi di peso corporeo esposizione influenzato (ANOVA: p <0,0001) e adiposità (p <0,0001). I topi HP hanno mostrato una significativa riduzione del peso e dell'adiposità, rispetto ai topi LP. Considerando che l' esposizione in utero a basse dosi di soia nella dieta non ha avuto effetti sul peso corporeo e adiposità, l'esposizione post-natale è stata sufficiente a ridurre significativamente il peso e l'adiposità rispetto alla permanente esposizione ad una dieta LP. Questo effetto era maggiore nei topi cronicamente esposti (HPch), suggerendo che l'età adulta è il periodo più sensibile per le modifiche del tessuto adiposo prodotte dalla soia nella dieta. La magrezza e la riduzione dell'adiposità era ancora più pronunciata nei topi esposti per tutta la vita (topi HP), indicando che gli effetti post-natali e cronico sono additivi. Questi risultati suggeriscono che gli effetti benefici dei fitoestrogeni sull'adiposità si osservnao solo dopo la nascita.
Anche la tolleranza al glucosio e la glicemia sono influenzate da differenti periodi di esposizione (p <0,0024). I topi HP hanno un miglioramento della tolleranza al glucosio. È interessante notare che il miglioramento della tolleranza al glucosio è limitata ai topi esposti a fitoestrogeni nella dieta durante la vita fetale, mentre l'esposizione dopo il parto non ha avuto effetto statistico sulla tolleranza al glucosio, nonostante la riduzione di adiposità . In particolare, gli effetti della esposizione del feto ai fitoestrogeni non apporta gli stessi benefici dell'esposizione permanente. Questi risultati suggeriscono che il miglioramento dell'omeostasi del glucosio è programmato durante la vita fetale, e che gli effetti benefici sulla sensibilità all'insulina e sull' adiposità sono scollegati e indipendenti.

L'ambiente ormonale fetale determina l'omeostasi del glucosio adulto
Il feto umano è molto sensibile a piccoli cambiamenti ormonali. Ad esempio, i gemelli ricevono piccole quantità di ormoni sessuali dai loro fratelli vicini durante lo sviluppo fetale. Nei roditori, i modelli che permettono di valutare gli effetti in età adulta delle variazioni anche minime dei livelli di steroidi durante la vita fetale è il modello di posizione intrauterina (IUP). A causa del trasferimento di androgeni ed estrogeni da feti adiacenti, i feti di sesso maschile o femminile circondati da due maschi (2M) hanno quantità più elevate di testosterone e più basse di estradiolo nel liquido amniotico rispetto ai feti affiancati da due femmine (2F). Come conseguenza gli animali 2M della nidiata presentano caratteristiche anatomiche, fisiologiche e comportamentali più “mascoline” di quelli 2F. Pertanto, la variabilità dei livelli di ormone nei feti umani e dei roditore ha importante conseguenze di "programmazione" che possono influenzare la fisiologia e le malattie in età adulta.
Pertanto l'ambiente ormonale del feto può indurre cambiamenti permanenti nella omeostasi del glucosio senza alterare l' adiposità nei topi adulti. Per verificare questa ipotesi, gli autori si sono basati sul modello IUP. La posizione uterina di ogni individuo è stato identificato poco prima della nascita per consentire il confronto dei fenotipi adulti in base al loro ambiente uterino. Gli animali sono stati esposti alla dieta LP o HP per tutta la vita. In breve, i feti di sesso maschile sono stati isolati con parto cesareo poche ore prima del parto normale, ne è stato identificata la IUP (2F, 1M, 2M), ed i feti sono stati contrassegnati in modo che la loro posizione nell'utero potesse essere identificata in età adulta e, infine, undici feti maschili e femminili sono stati trasferiti ad una madre adottiva. A 6 mesi di età, sono stati valutati il peso corporeo e l'adiposità. Come previsto, i topi HP erano più leggeri e più snelli rispetto ai topi LP. Tuttavia questi parametri non erano influenzati dalla IUP dei topi 2F, 1M e 2M poiché il peso corporeo e l'adiposità erano simili rispetto al resto del loro gruppo, per entrambi i gruppi, LP e HP. Questi risultati indicano che i piccoli cambiamenti nell' ambiente ormonale durante lo sviluppo fetale non influenzano l'adiposità nelle epoche successive della vita.

L'ambiente ormonale fetali pre-determina il grado di intolleranza al glucosio
La IUP influisce sul controllo glicemico degli adulti sia nel gruppo HP che LP . L'intolleranza al glucosio era più grave nei topi 2M LP rispetto ai topi 2F LP, suggerendo che l' arricchimento dell'ambiente fetale con androgeni diminuisce il controllo glicemico, o che i livelli di estrogeni più elevati (in questo caso provenienti da due embrioni di sesso femminile) migliora l'omeostasi del glucosio. I fitoestrogeni sono considerati come pseudo-agonisti, in quanto la loro attività dipende dal livello di estrogeni naturali. Per esempio, la loro attività è bassa a livelli fisiologici di estrogeni (1 nM), come quelli delle donne in pre-menopausa, e aumenta a bassi livelli di estradiolo (0,01 nm), come quelli osservati nelle donne in post-menopausa. Coerentemente con queste proprietà pseudo-agonistiche degli isoflavoni in presenza di estrogeni, l'esposizione ai fitoestrogeni radicalmente migliorava l'intolleranza al glucosio nei maschi 2M, mentre non la influenzava nei maschi 2F. Questi risultati suggeriscono che la IUP influisce sulla tolleranza al glucosio e che nche minuscole variazioni dei livelli estrogenici possono potenzialmente determinare importanti cambiamenti nella tolleranza al glucosio negli adulto.

Per rafforzare la loro ipotesi, gli autori hanno valutato altre proprietà estrogeno-correlate, quali la densità della massa ossea (BMD) e la pressione sanguigna, scoprendo che la IUP influenza la BMD e la pressione arteriosa, suggerendo che il controllo del glucosio, la BMD e la pressione sistemica possono essere ormonalmente predeterminate durante la vita fetale. Nel complesso, i risultati dello studio suggeriscono che alcuni parametri metabolici, con l'eccezione della regolazione della massa adiposa, sono pre-determinati durante la vita fetale da ormoni endogeni e dalla esposizione a fitoestrogeni nella dieta.

Discussione

I risultati dei due esperimenti indipendenti compiuti da Cederroth e collaboratori, dimostrano che, oltre alla predisposizione genetica e nutrizionale, la tolleranza al glucosio è impostata durante la vita fetale da fattori ormonali [cioè composti ambientali nocivi sul sistema endocrino e / o steroidi endogeni] indipendentemente dalla massa adiposa. Anche se Cederroth e collaboratori si sono concentrati solo sui fitoestrogeni come fonte naturale di interferenti endocrini, i loro risultati sollevano preoccupazioni diffuse verso composti chimici di sintesi la cui attività estrogenica permane anche a concentrazioni infinitesimali, cioè di parti per miliardo (es. bisfenolo-A, una sostanza chimica ad alto volume di produzione utilizzata per la sintesi dei policarbonato della plastica). L' esposizione in utero al BPA a tali basse dosi provoca effetti negativi sulla salute quali peso corporeo più elevato ginecomastia e aumento del volume della prostata, alterazioni della funzione riproduttiva. Un'altra fonte naturale di steroidi durante lo sviluppo fetale negli esseri umani sono gli ormoni sessuali materni. Negli esseri umani, i livelli di steroidi durante la gravidanza, sono influenzati da molti fattori come l'età materna, la parità, il gruppo etnico e sono associati ad un aumentato rischio di tumori testicolari delle cellule germinali, di cancro della prostata e della mammella nelle successive generazioni. Sono necessarie ulteriori indagini per valutare la relazione tra esposizione a interferenti endocrini durante l'epoca gestazionale (es. bisfenolo-A, ftalati), i livelli materni e fetali di di steroidi ed i successivi effetti metabolici in età adulta.
Una domanda importante a seguito di questi risultati è se la posizione intrauterina abbia un significato anche nell'uomo. Anche se la IUP è di solita ritenuta importante nei mammiferi, una situazione simile si trova in gemelli dizigoti (DZ) indicando che anche gli esseri umani sono sensibili alle influenze degli steroidi trasmessi dall'embrione vicino. Coppie di gemelli maschio-femmina DZ mostrano una maggiore tendenza a ricercare esperienze nuove e diverse attraverso un comportamento disinibito di quanto non facciano gemelle DZ. Le emissioni otoacustiche (OAE), che sono suoni continui prodotta dalla coclea, sono più frequenti nelle femmine che nei maschi. È interessante notare che, gemelli DZ maschio-femmina hanno meno OAE rispetto a gemelle femmine. Infine, la predisposizione al cancro della mammella sembra essere aumentata in nelle coppie DZ femmina-femmina rispetto alle coppie di gemelli maschio-femmina. Anche se la percentuale di gemelli DZ all'interno della popolazione è in aumento, a causa dell'uso sempre più diffuso delle tecniche di fertilizzazione in vitro, crediamo che le osservazioni più rilevanti di questi risultati si possano estendera a tutti i feti singleton umani e siano paradigmatici degli effetti dell ambiente ormonale del feto sul metabolismo degli adulti. Per ambiente ormonale, si intende la combinazione rapporto estradiolo/ androgeni endogeni e IE. I perturbatori endocrini possono essere i fitoestrogeni nella dieta, ma potrebbero includere altri xenoestrogeni, per esempio, il bisfenolo A e DES.
I risultati dello studio suggeriscono che l'esposizione agli IE durante il periodo fetale può predeterminare i parametri metabolici e cardiovascolari nell'adulto. Tuttavia, l'esatto meccanismo molecolare alla base di queste modifiche è attualmente sconosciuto, anche se modificazioni epigenetiche dell'espressione genica causate dall'esposizione del feto a fitoestrogeni sono un' ipotesi plausibile. Diversi anni fa, Li et al hanno dimostrato che l'esposizione del feto a DES provoca la demetilazione di un unico sito CG nel promotore del gene della lattoferrina con iperespressione persistente del gene nell'utero del topo maturo. Inoltre, l'isoflavone genisteina ha mostrato di alterare i segnali epigenetici in un modello di obesità in età adulta, il topo giallo Agouti Avy, il cui colore del mantello e adiposità dipendono dallo stato di metilazione di un retrotransposone inserito a monte del gene agouti .L'esposizione a genisteina del feto di topi Avy modifica lo stato di metilazione del gene con conseguente alterazione del colore del mantello e diminuzione della prevalenza dell'obesità in adulta, dimostrando così che l'azione della genisteina in utero può portare a cambiamenti della metilazione con conseguenze fenotipiche.

Purtroppo, il disegno sperimentale di questo studio presenta notevoli limiti tecnici che ci impediscono di indagare le alterazioni epigenetiche in base alla IUP e / o dopo l'esposizione a fitoestrogeni nella dieta durante il periodo fetale.
Pochi sono gli studi che hanno valutato gli effetti sul metabolismo dell'esposizione in utero a composti ambientali. Di solito, questi studi sono limitati alla sovraesposizione ai glucocorticoidi durante la gestazione ed al ritardo della crescita intrauterina, entrambi noti per programmare disturbi della personalità ad esordio in età adulta , nonché malattie cardiovascolari (ipertensione), e metaboliche (iperglicemia, iperinsulinemia), disturbi endocrini e comportamentali. Per esempio, lo stress materno durante la gestazione porta a intolleranza al glucosio nell'adulto. L'enzima placentare 11β- idrossisteroidedeidrogenasi 2 è noto per proteggere il feto dai glucocorticoidi materni. L'inibizione di questo enzima durante la vita fetale dei ratti porta ad una diminuzione del peso corporeo e ad intolleranza al glucosio in età adulta,. Pertanto, l'interferenza con la funzione di questo enzima e con la sensibilità ai glucocorticoidi potrebbe determinare durante lo sviluppo l'aumento del rischio di malattie in età adulta. Un aumento dei livelli di testosterone durante la vita fetale si osserva dopo stress materno, suggerendo che gli androgeni fetali possono anche essere implicati in tali malattie. Sebbene i livelli di testosterone non sono stati misurati in molti degli studi citati, diverse esperienze con il modello IUP hanno dimostrato che topine sottoposte in gravidanza a luce intensa e calore durante l'ultimo terzo della gestazione hanno aumentati livelli sierici di corticosterone. Questo porta ad un aumento dei livelli di testosterone nei feti maschi 2F tale che essi si comportavano come maschi 2M in età adulta. Perché i maschi 2F sono più sensibili ai glucocorticoidi è ancora sconosciuto. Tuttavia, il comportamento dei maschi 2M assomiglia a quelli dei 2F esposti ai glucocorticoidi. Nel complesso, questi studi sono coerenti con il presente lavoro, dimostrando che i maschi 2M sono più inclini a sviluppare il diabete e l'ipertensione che sono maschi 2F.

Gli effetti osservati in seguito all'esposizione ai fitoestrogeni nella dieta sono coerenti con le proprietà pseudo-agonistiche descritte per questi composti. Gli effetti sulla tolleranza al glucosio, la densità della massa ossea e l'ipertensione sono maggiori in maschi 2M, i cui livelli di estradiolo sono inferiori a quelli dei maschi 2F, determinando variazioni impressionanti. Ciò solleva interrogativi sul fatto che gli effetti della IUP sono dovuti sia ad azioni estrogeniche (o anti-androgeniche) o androgeniche (o anti-estrogeniche). La complessità del doppio ruolo giocato dagli estrogeni e dagli androgeni è illustrato da studi in modelli di topo privati del recettore degli androgeni (ARKO) o del recettore degli estrogeni alfa (ERαKO). Mentre ci si aspetterebbe di osservare diversi fenotipi, l' aumento di peso e dell'adiposità,l' intolleranza al glucosio, all'insulina , sono stati osservati sia nei topi senza AR e che in quelli senza ERα. I fenotipi adulti derivanti da specifiche posizioni intrauterina dovrebbero quindi essere considerati come il risultato di complesse interazioni estrogeni-androgeni.

La densità della massa ossea è strettamente regolata sia dagli ormoni maschili che da quelli femminili . La diminuzione della densità di massa ossea osservata in maschi adulti 2F LP o in maschi 2M HP può indicare una predisposizione per l'osteoporosi dovuta alla presenza di estrogeni fetali. Nelle femmine, gli estrogeni è necessaria per la modellazione delle ossa trabecolari via ERα . Invece, studi che utilizzano topi con doppio knock-out sia per il recettore degli androgeni che recettore alfa degli estrogeni (AR-ERαKO) hanno dimostrato mostrato che gli androgeni, ma non estrogeni, sono necessari per la modellazione dell osso trabecolare nei maschi. Al contrario, la modellazione della corticale ossea richiede gli effetti additivi sia degli androgeni che degli estrogeni. E 'interessante notare che i fattori genetici influenzano la densità di massa ossea negli esseri umani per l' 85%. Recentemente, studi epidemiologici hanno osservato l'esistenza di correlazioni tra vita fetale e post-natale, e rischio di fratture in età adulta. Nella maggior parte dei casi, l'origine fetale del' osteoporosi è dovute alla denutrizione durante la vita embrionale. Le osservazioni suggeriscono che, oltre a fattori nutritivi e genetici, la BMD adulta può anche essere influenzato da stimoli del sistema endocrino fetale.

Riferimenti bibliografici

1: Cederroth CR, Nef S. Fetal programming of adult glucose homeostasis in mice.
PLoS One. 2009 Sep 30;4(9):e7281. PubMed PMID: 19789640; PubMed Central PMCID:
PMC2748646.

Raccomandazioni nutrizionali

Apporto di Calcio e Vitamina D

L’introito medio giornaliero di calcio nella popolazione italiana risulta insufficiente, specie in età senile. Ancora più drammatica è l’incidenza di ipovitaminosi D specie tra gli anziani. Queste carenze alimentari contribuiscono ad aumentare il rischio di osteoporosi e delle fratture osteoporotiche oltre che della morbildità generale. Non esistono studi sulla efficacia di un incremento dietetico di calcio e vitamina D, anche per l’impossibilità pratica di condurli. In realtà, in caso di grave carenza di vitamina D, è più corretto consigliare supplementi che incoraggiare diete ricche di grassi animali o l’esposizione eccessiva al sole.
Il fabbisogno quotidiano di calcio varia a seconda dell’età e di determinate condizioni fisiologiche come la gravidanza.

Le dosi consigliabili di supplementi di calcio vanno commisurate al grado di carenza alimentare (in generale tra 500 e 1000 mg/die).
La sola supplementazione con calcio si è dimostrata capace di produrre modesti incrementi densitometrici in soggetti con apporto carente ed in menopausa da oltre 5 anni.
Con la somministrazione di solo calcio (con un introito giornaliero complessivo di 1200 mg o più) è stata riportata una lieve riduzione del rischio di fratture, in particolare negli anziani, ma la documentazione più convincente di efficacia è disponibile quando somministrato in associazione con vitamina D, la quale riduce anche il rischio di cadute. L’efficacia della supplementazione con calcio e vitamina D nel prevenire le fratture è inoltre proporzionale alla severità e frequenza della carenza di queste sostanze nell’ambito della popolazione trattata. In Italia la supplementazione con vitamina D (vitamina D2 o D3) si è rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A). Le dosi consigliabili di supplementi di calcio vanno commisurate al grado di carenza alimentare (in generale tra 500 e 1000 mg/die).

L’“intervallo terapeutico” per la vitamina D è molto ampio e questa vitamina può essere anche somministrata in boli. In caso di comprovata carenza di vitamina D (es.: livelli di 25OHvitamina D <20 ng/ml o 50 nmol/l) è raccomandabile la somministrazione di un bolo di vitamina D (da 100.000 sino a 1.200.000 UI) al fine di ripristinare i depositi seguita da una dose di mantenimento (da 800 a 1200 UI/die in dosi giornaliere o refratte). La farmacocinetica della vitamina D (non quella dei metaboliti attivi) consente la somministrazione di boli settimanali, mensili, trimestrali o addirittura annuali, con potenziali benefici in termini di aderenza e di praticabilità per interventi preventivi. L’uso dei metaboliti attivi della vitamina D (es. calcitriolo) non è indicato per la prevenzione dell’ipovitaminosi D, presenta maggiori rischi di ipercalcemia ed ipercalciuria ed è attualmente giustificato solo in casi selezionati (grave insufficienza renale od epatica, grave malassorbimento intestinale, ipoparatiroidismo).

La supplementazione con calcio (specie se si superano i 1000 mg/die) è controindicata in presenza di condizioni associate a rischio di ipercalcemia (es. iperparatiridismo primitivo, granulomatosi croniche, insufficienza cortico-surrenale, ipotiroidismo) e nelle ipercalciurie idiopatiche. Qualche cautela va anche osservata in caso di terapia concomitante con tiazidici o in presenza di insufficienza renale. In tutti i trials terapeutici condotti sinora sull’attività anti-fratturativa dei farmaci (bisfosfonati, SERMS, teriparatide, PTH 1-84 e ranelato di stronzio) sia ai pazienti in placebo che quelli in trattamento attivo veniva raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, quasi sempre con supplementi contenenti 500-1000 mg di calcio e 400 UI di vitamina D. È stato dimostrato che inadeguati apporti di vitamina D riducono gli effetti terapeutici dei farmaci per la terapia dell’osteoporosi.

Calcio

L’assunzione ottimale di calcio riduce la perdita ossea e sopprime il turnover osseo. La fonte preferita di calcio è da prodotti lattiero-caseari, ma molti pazienti richiedono integrazione con calcio. Le fonti alimentari di calcio sono i latticini (latte, yogurt e formaggio) e gli alimenti fortificati come alcuni cereali, cialde, snack, succhi di frutta e cracker. Alcuni di questi alimenti fortificati contengono tanto calcio quanto una porzione di latte.

I supplementi di calcio dovrebbero essere assunti in dosi non superiori a 600 mg, dal momento che la frazione assorbita attraverso l’intestino diminuisce progressivamente a dosi più elevate. I supplementi di calcio devono essere calcolati in base al contenuto di calcio elementare del supplemento e non al peso del sale di calcio. I supplementi di calcio carbonato contenente i migliori sono assunte con il cibo in quanto richiedono acido per solubilità. integratori citrato di calcio può essere assunto in qualsiasi momento. Per confermare la biodisponibilità, integratori di calcio possono essere messi in aceto distillato. Essi dovrebbero sciogliere entro 30 min.

Diversi studi clinici controllati di calcio più vitamina D hanno confermato riduzioni di fratture cliniche, comprese le fratture dell’anca (~ riduzione del rischio del 20-30%). In tutti gli studi recenti di agenti farmacologici sono stati condotti nel contesto della sostituzione di calcio (± vitamina D). Quindi, è una pratica standard per garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D in pazienti con osteoporosi, che siano sottoposti a terapia farmacologica supplementare o meno. Una revisione sistematica ha confermato una maggiore risposta della BMD alla terapia anti-riassorbimento quando l’assunzione di calcio è stato adeguato. Anche se gli effetti collaterali di un supplemento di calcio sono minime (eruttazione e costipazione in gran parte con sali di carbonato), gli individui con una storia di calcoli renali dovrebbero avere un 24-h la determinazione del calcio nelle urine prima di iniziare calcio aumentata per evitare ipercalciuria significativi.

La vitamina D

La vitamina D viene sintetizzata nella cute sotto l’influenza di calore e luce ultravioletta (Cap. 346). Tuttavia, ampi segmenti della popolazione non ottenere sufficiente vitamina D per mantenere quello che è ormai considerato un adeguato approvvigionamento [siero 25 (OH) D costantemente> 75 mol / L (30 ng / mL)]. Dal momento che la supplementazione di vitamina D a dosaggi in grado di raggiungere questi livelli nel siero è sicuro e poco costoso, l’Istituto di Medicina raccomanda l’assunzione giornaliera di 200 UI per gli adulti <50 anni, 400 IU per quelli da 50-70 anni, e 600 IU per quelli > 70 anni. Le compresse Multivitaminico di solito contengono 400 UI, e molti integratori di calcio contengono anche vitamina D. Alcuni dati suggeriscono che dosi più elevate (1000 UI) possono essere richieste negli anziani e malati cronici.

Altri nutrienti

altri nutrienti come il sale, alta assunzione di proteine animali, e la caffeina può avere effetti modesti sulla escrezione di calcio o di assorbimento. Adeguata di vitamina K è stato richiesto per carbossilazione ottimale di osteocalcina. Gli Stati in cui la vitamina K o nutrizione metabolismo è alterato, come ad esempio con la terapia con warfarin a lungo termine, sono stati associati con massa ossea ridotta. assunzione di cola di ricerca in materia è controversa, ma suggerisce un possibile legame di massa ossea ridotta attraverso i fattori che sono indipendenti di caffeina.

Il magnesio è abbondante negli alimenti, e carenza di magnesio è abbastanza raro in assenza di una grave malattia cronica. supplementazione di magnesio può essere giustificato in pazienti con malattia infiammatoria intestinale, la malattia celiaca, la chemioterapia, forte diarrea, malnutrizione o alcolismo. fitoestrogeni alimentari, che deriva principalmente dai prodotti di soia e legumi (ad esempio, ceci, ceci e lenticchie), esercita una certa attività estrogenica, ma non sono sufficientemente potenti per giustificare il loro utilizzo al posto di un agente farmacologico per il trattamento dell’osteoporosi.

I pazienti con frattura dell’anca sono spesso fragili e relativamente malnutriti. Alcuni dati indicano un risultato migliore in questi pazienti quando sono forniti di calorie e proteine supplementazione. L’eccessiva assunzione di proteine può aumentare l’escrezione renale di calcio, ma questo può essere corretto da un adeguato apporto di calcio.

Esercizio fisico

Esercizio in individui giovani aumenta la probabilità che essi otterranno la massima determinata geneticamente picco di massa ossea. Meta-analisi di studi condotti in donne in postmenopausa indicano che l’esercizio del peso-cuscinetto previene la perdita ossea, ma non sembrano dar luogo ad aggiudicarsi una notevole della massa ossea. Questo effetto benefico svanisce se l’esercizio è interrotto. La maggior parte degli studi sono a breve termine, e un effetto più consistente sulla massa ossea è probabile che se l’esercizio è continuato per un lungo periodo di tempo. L’esercizio ha anche effetti benefici sulla funzione neuromuscolare, e migliora la coordinazione, equilibrio e forza, riducendo così il rischio di cadere. Un programma a piedi è un modo pratico per iniziare. Altre attività come la danza, sport con racchetta, lo sci di fondo, e l’uso di attrezzature da palestra sono raccomandate anche, a seconda delle preferenze personali del paziente e delle condizioni generali. Anche le donne che non possono camminare trarre beneficio da esercizi di nuoto o di acqua, non tanto per gli effetti sulle ossa, che sono abbastanza minimale, ma a causa degli effetti sul muscolo. esercizio fisico dovrebbe essere coerente, in modo ottimale, almeno tre volte a settimana.

Riferimenti bibliografici

1: Adami S, Bertoldo F, Brandi ML, Cepollaro C, Filipponi P, Fiore E, Frediani B, Giannini S, Gonnelli S, Isaia GC, Luisetto G, Mannarino E, Marcocci C, Masi L,Mereu C, Migliaccio S, Minisola S, Nuti R, Rini G, Rossini M, Varenna M, Ventura L, Bianchi G; Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro. [Guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of osteoporosis]. Reumatismo. 2009 Oct-Dec;61(4):260-84. Italian. PubMed PMID:20143003.

2: Dore RK. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleve Clin J Med.
2010 Aug;77(8):529-36. PubMed PMID: 20682515.

Il picco di massa ossea può essere ridotto dall’inadeguato apporto di calcio durante la crescita, oltre che di altri fattori nutrizionali (calorie, proteine, minerali, ecc.), aumentando quindi il rischio di osteoporosi nell’ età adulta. Durante la fase adulta della vita, l’insufficiente assunzione di calcio può portare ad un iperparatiroidismo secondario e ad un aumento del tasso di rimodellamento osseo per mantenere i normali livelli sierici di calcio. Il PTH stimola la idrossilazione della vitamina D nel rene, con conseguente aumento dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D [1,25 (OH)D3] e dell’assorbimento del calcio gastrointestinale. Il PTH riduce anche la perdita renale di calcio. Anche se queste sono tutte appropriate risposte omeostatiche necessarie per mantenere un normale bilancio del calcio, se persistono a lungo termine possono avere effetti dannosi per lo scheletro, poiché aumenta il rimodellamento e lo squilibrio in atto tra riassorbimento e formazione presso le sedi di rimodellamento accelerando ulteriormente la perdita di tessuto osseo.

Un apporto giornaliero di calcio <400 mg è dannoso per lo scheletro; anche 600-800 mg al giorno, che rappresentano l’assunzione media degli adulti negli Stati Uniti, non sono probabilmente la dose ottimale. La dose giornaliera raccomandata è pertanto di 1000-1200 mg negli adulti. Vitamina D Una carenza grave di vitamina D causa rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. Tuttavia, si stanno accumulando prove che l’insufficienza di vitamina D è più diffusa di quanto si pensasse in passato, in particolare tra gli individui a maggior rischio, come: anziani, residenti a latitudini settentrionali, individui con malnutrizione, malassorbimento, epatopatie o nefropatie croniche. Individui dalla pelle scura sono ad elevato rischio di carenza di vitamina D. Un gruppo di esperti ha suggerito che i livelli sierici di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] comunemente accettati, sono troppo bassi, e che i livelli ottimali di 25 (OH) D nel siero sono > 75 nmol/L (30 ng/mL). Per raggiungere questo livello la maggior parte degli adulti richiede l’assunzione di 800-1000 unità/giorno, soprattutto in individui che evitano l’esposizione alla luce solare o abitualmente usano creme o altre barriere di protezione della radiazione ultravioletta.
L’insufficienza di vitamina D porta a iperparatiroidismo secondario compensatorio che è un importante fattore di rischio per l’osteoporosi e le fratture. Alcuni studi hanno dimostrato che più del 50% dei pazienti ricoverati in medicina generale ha segni biochimici di carenza di vitamina D, tra cui aumento dei livelli di PTH e fosfatasi alcalina e bassi livelli di calcio ionizzato. Nelle donne che vivono a latitudini settentrionali, è stato dimostrato che la vitamina D diminuisce durante i mesi invernali. Questo è associato a perdita ossea stagionale che riflette un aumento del turnover osseo. Anche tra gli individui sani ambulatoriali,un lieve deficit di vitamina D mostra un continuo aumento di prevalenza. Il trattamento con vitamina D può tornare a livelli normali [> 75 mol / L (30 ng / mL)] e prevenire l’aumento associato del rimodellamento osseo, la perdita di massa ossea e le fratture. Un riduzione delle fratture è stata documentata fra gli individui a latitudini settentrionali che hanno una maggiore assunzione di vitamina D e più alti livelli di 25 (OH) D. La carenza di vitamina D sembra anche aumentare il rischio e/o la gravità di altre malattie tra cui tumori (colon-retto, della prostata e del seno), malattie autoimmuni e diabete.

Estrogeni

La mancanza di estrogeni provoca perdita ossea con due meccanismi distinti ma correlati: (1) attivazione di nuovi siti di rimodellamento osseo, e (2) amplificazione dello squilibrio tra la formazione ed il riassorbimento dell’osso. Il rimodellamento non equilibrato, alla fine, si traduce in una diminuzione permanente della massa ossea. Inoltre, la presenza di un maggior numero di siti di rimodellamento scheletrico aumenta la probabilità che siano penetrate le trabecole ossee, eliminando in tal modo il sostegno necessario per la formazione di nuovo osso e accelerando la perdita di tessuto osseo.

La causa più frequente della carenza di estrogeni è la cessazione della funzione ovarica, al momento della menopausa, che si verifica in media all’età di 51 anni. Così, con la speranza di vita attuale, una donna media trascorrerà circa 30 anni senza l’apporto ovarico di estrogeni. Sia le cellule del midollo osseo (macrofagi, monociti, precursori degli osteoclasti, mastociti), che quelle ossee propriamente dette (osteoblasti, osteociti, osteoclasti) esprimono il recettore per gli estrogeni (ER). La ridotta produzione di estrogeni aumenta l’espressione di RANKL e diminuisce la produzione di osteoprotegerina, aumentando il reclutamento degli osteoclasti. Gli estrogeni svolgono anche un ruolo importante nel determinare la durata della vita delle cellule ossee, controllando la velocità dell’apoptosi. Così, in situazioni di deprivazione degli estrogeni, il ciclo vitale degli osteoblasti si riduce, mentre la longevità e l’attività degli osteoclasti sono aumentate.

Dal momento che il rimodellamento inizia sulla superficie delle ossa, ne consegue che l’osso trabecolare – che ha una superficie di dimensioni notevolmente maggiori (80% del totale) rispetto alla corticale ossea- sarà preferenzialmente colpito dalla carenza di estrogeni. Le fratture si verificano dapprima nei siti dove l’osso trabecolare contribuisce maggiormente a determinare la robustezza delle ossa; questo spiega perché, le fratture vertebrali sono la manifestazione clinica iniziale della carenza di estrogeni.

Attività fisica

L’inattività, come il prolungato riposo a letto o la paralisi, produce una significativa perdita ossea. Non sorprende, pertanto, che gli atleti hanno una maggiore massa ossea rispetto alla popolazione generale. Le variazioni della massa scheletrica sono più evidenti quando lo stimolo della crescita inizia prima e durante la pubertà. Gli adulti sono meno capaci rispetto ai bambini di aumentare la massa ossea mediante l’ attività fisica. I dati epidemiologici confermano gli effetti benefici sullo scheletro dell’attività fisica svolta regolarmente ad alti livelli. Il rischio di frattura è più bassa nelle comunità rurali e nei paesi in cui l’attività fisica continua ad essere svolta anche in età avanzata. Tuttavia, quando l’esercizio è iniziato durante la vita adulta, gli effetti di un’attività fisica moderata sullo scheletro sono modesti, con un aumento di massa ossea massimo del % in studi a breve termine durati <2 anni. È probabile che gli individui più attivi abbiano meno probabilità di cadere e sono in grado di proteggere meglio se stessi, riducendo così il rischio di frattura.

Riferimenti bibliografici

1: Adami S, Bertoldo F, Brandi ML, Cepollaro C, Filipponi P, Fiore E, Frediani B, Giannini S, Gonnelli S, Isaia GC, Luisetto G, Mannarino E, Marcocci C, Masi L,Mereu C, Migliaccio S, Minisola S, Nuti R, Rini G, Rossini M, Varenna M, Ventura L, Bianchi G; Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro. [Guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of osteoporosis]. Reumatismo. 2009 Oct-Dec;61(4):260-84. Italian. PubMed PMID:20143003.

2: Dore RK. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleve Clin J Med.
2010 Aug;77(8):529-36. PubMed PMID: 20682515.

L'osteopenia costituisce uno degli  gli effetti collaterali più gravi e frequenti dei cortisonici,  i quali sono considerati all'unanimità come la  principale causa di osteoporosi secondaria. Essendo farmaci poco  costosi e molto potenti, i glucocorticoidi sono principalmente usati come farmaci antinfiammatori per trattare molte malattie che affliggono  milioni di persone. È stato calcolato che circa il 3% della popolazione mondiale sopra i 70 anni assume glucocorticoidi. Malattie della pelle, malattie infiammatorie intestinali, malattie polmonari (asma, bronchite cronica ostruttiva, malattie interstiziali), nefropatie, malattie reumatologiche, ematologiche,  prevenzione  e trattamento del  rigetto dei trapianti, sono le principali indicazioni terapeutiche dei cortisonici.

Il picco di massa ossea può essere ridotto dall’inadeguato apporto di calcio durante la crescita, oltre che di altri fattori nutrizionali (calorie, proteine, minerali, ecc.), aumentando quindi il rischio di osteoporosi nell’ età adulta. Durante la fase adulta della vita, l’insufficiente assunzione di calcio può portare ad un iperparatiroidismo secondario e ad un aumento del tasso di rimodellamento osseo per mantenere i normali livelli sierici di calcio. Il PTH stimola la idrossilazione della vitamina D nel rene, con conseguente aumento dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D [1,25 (OH)D3] e dell’assorbimento del calcio gastrointestinale. Il PTH riduce anche la perdita renale di calcio. Anche se queste sono tutte appropriate risposte omeostatiche necessarie per mantenere un normale bilancio del calcio, se persistono a lungo termine possono avere effetti dannosi per lo scheletro, poiché aumenta il rimodellamento e lo squilibrio in atto tra riassorbimento e formazione presso le sedi di rimodellamento accelerando ulteriormente la perdita di tessuto osseo.

Un apporto giornaliero di calcio <400 mg è dannoso per lo scheletro; anche 600-800 mg al giorno, che rappresentano l’assunzione media degli adulti negli Stati Uniti, non sono probabilmente la dose ottimale. La dose giornaliera raccomandata è pertanto di 1000-1200 mg negli adulti. Vitamina D Una carenza grave di vitamina D causa rachitismo nei bambini e osteomalacia negli adulti. Tuttavia, si stanno accumulando prove che l’insufficienza di vitamina D è più diffusa di quanto si pensasse in passato, in particolare tra gli individui a maggior rischio, come: anziani, residenti a latitudini settentrionali, individui con malnutrizione, malassorbimento, epatopatie o nefropatie croniche. Individui dalla pelle scura sono ad elevato rischio di carenza di vitamina D. Un gruppo di esperti ha suggerito che i livelli sierici di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] comunemente accettati, sono troppo bassi, e che i livelli ottimali di 25 (OH) D nel siero sono > 75 nmol/L (30 ng/mL). Per raggiungere questo livello la maggior parte degli adulti richiede l’assunzione di 800-1000 unità/giorno, soprattutto in individui che evitano l’esposizione alla luce solare o abitualmente usano creme o altre barriere di protezione della radiazione ultravioletta.
L’insufficienza di vitamina D porta a iperparatiroidismo secondario compensatorio che è un importante fattore di rischio per l’osteoporosi e le fratture. Alcuni studi hanno dimostrato che più del 50% dei pazienti ricoverati in medicina generale ha segni biochimici di carenza di vitamina D, tra cui aumento dei livelli di PTH e fosfatasi alcalina e bassi livelli di calcio ionizzato. Nelle donne che vivono a latitudini settentrionali, è stato dimostrato che la vitamina D diminuisce durante i mesi invernali. Questo è associato a perdita ossea stagionale che riflette un aumento del turnover osseo. Anche tra gli individui sani ambulatoriali,un lieve deficit di vitamina D mostra un continuo aumento di prevalenza. Il trattamento con vitamina D può tornare a livelli normali [> 75 mol / L (30 ng / mL)] e prevenire l’aumento associato del rimodellamento osseo, la perdita di massa ossea e le fratture. Un riduzione delle fratture è stata documentata fra gli individui a latitudini settentrionali che hanno una maggiore assunzione di vitamina D e più alti livelli di 25 (OH) D. La carenza di vitamina D sembra anche aumentare il rischio e/o la gravità di altre malattie tra cui tumori (colon-retto, della prostata e del seno), malattie autoimmuni e diabete.

Estrogeni

La mancanza di estrogeni provoca perdita ossea con due meccanismi distinti ma correlati: (1) attivazione di nuovi siti di rimodellamento osseo, e (2) amplificazione dello squilibrio tra la formazione ed il riassorbimento dell’osso. Il rimodellamento non equilibrato, alla fine, si traduce in una diminuzione permanente della massa ossea. Inoltre, la presenza di un maggior numero di siti di rimodellamento scheletrico aumenta la probabilità che siano penetrate le trabecole ossee, eliminando in tal modo il sostegno necessario per la formazione di nuovo osso e accelerando la perdita di tessuto osseo.

La causa più frequente della carenza di estrogeni è la cessazione della funzione ovarica, al momento della menopausa, che si verifica in media all’età di 51 anni. Così, con la speranza di vita attuale, una donna media trascorrerà circa 30 anni senza l’apporto ovarico di estrogeni. Sia le cellule del midollo osseo (macrofagi, monociti, precursori degli osteoclasti, mastociti), che quelle ossee propriamente dette (osteoblasti, osteociti, osteoclasti) esprimono il recettore per gli estrogeni (ER). La ridotta produzione di estrogeni aumenta l’espressione di RANKL e diminuisce la produzione di osteoprotegerina, aumentando il reclutamento degli osteoclasti. Gli estrogeni svolgono anche un ruolo importante nel determinare la durata della vita delle cellule ossee, controllando la velocità dell’apoptosi. Così, in situazioni di deprivazione degli estrogeni, il ciclo vitale degli osteoblasti si riduce, mentre la longevità e l’attività degli osteoclasti sono aumentate.

Dal momento che il rimodellamento inizia sulla superficie delle ossa, ne consegue che l’osso trabecolare – che ha una superficie di dimensioni notevolmente maggiori (80% del totale) rispetto alla corticale ossea- sarà preferenzialmente colpito dalla carenza di estrogeni. Le fratture si verificano dapprima nei siti dove l’osso trabecolare contribuisce maggiormente a determinare la robustezza delle ossa; questo spiega perché, le fratture vertebrali sono la manifestazione clinica iniziale della carenza di estrogeni.

Attività fisica

L’inattività, come il prolungato riposo a letto o la paralisi, produce una significativa perdita ossea. Non sorprende, pertanto, che gli atleti hanno una maggiore massa ossea rispetto alla popolazione generale. Le variazioni della massa scheletrica sono più evidenti quando lo stimolo della crescita inizia prima e durante la pubertà. Gli adulti sono meno capaci rispetto ai bambini di aumentare la massa ossea mediante l’ attività fisica. I dati epidemiologici confermano gli effetti benefici sullo scheletro dell’attività fisica svolta regolarmente ad alti livelli. Il rischio di frattura è più bassa nelle comunità rurali e nei paesi in cui l’attività fisica continua ad essere svolta anche in età avanzata. Tuttavia, quando l’esercizio è iniziato durante la vita adulta, gli effetti di un’attività fisica moderata sullo scheletro sono modesti, con un aumento di massa ossea massimo del % in studi a breve termine durati <2 anni. È probabile che gli individui più attivi abbiano meno probabilità di cadere e sono in grado di proteggere meglio se stessi, riducendo così il rischio di frattura.

Riferimenti bibliografici

1: Adami S, Bertoldo F, Brandi ML, Cepollaro C, Filipponi P, Fiore E, Frediani B, Giannini S, Gonnelli S, Isaia GC, Luisetto G, Mannarino E, Marcocci C, Masi L,Mereu C, Migliaccio S, Minisola S, Nuti R, Rini G, Rossini M, Varenna M, Ventura L, Bianchi G; Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro. [Guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of osteoporosis]. Reumatismo. 2009 Oct-Dec;61(4):260-84. Italian. PubMed PMID:20143003.

2: Dore RK. How to prevent glucocorticoid-induced osteoporosis. Cleve Clin J Med.
2010 Aug;77(8):529-36. PubMed PMID: 20682515.

L'osteopenia costituisce uno degli  gli effetti collaterali più gravi e frequenti dei cortisonici,  i quali sono considerati all'unanimità come la  principale causa di osteoporosi secondaria. Essendo farmaci poco  costosi e molto potenti, i glucocorticoidi sono principalmente usati come farmaci antinfiammatori per trattare molte malattie che affliggono  milioni di persone. È stato calcolato che circa il 3% della popolazione mondiale sopra i 70 anni assume glucocorticoidi. Malattie della pelle, malattie infiammatorie intestinali, malattie polmonari (asma, bronchite cronica ostruttiva, malattie interstiziali), nefropatie, malattie reumatologiche, ematologiche,  prevenzione  e trattamento del  rigetto dei trapianti, sono le principali indicazioni terapeutiche dei cortisonici.