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Linfoma non Hodgkin e virus dell’epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

La linfomagenesi è un processo multifasico nel quale intervengono fattori genetici, ambientali ed infettivi. Vi sono diversi esempi di virus che svolgono un ruolo eziopatogenetico nella patogenesi di alcuni tumori primari umani, per esempio il virus di Epstein-Barr ( carcinoma nasofaringeo e linfoma di Burkitt), HTLV-1 (leucemia/linfoma dei linfociti T), papillomavirus umano (anche nell’apparato genitale ) e molti altri. L’interesse su HCV come agente eziologico di alcune malattie linfoproliferative è stato suscitato dall’osservazione che in molti casi di carbossiemoglobina mista essenziale, una malattia linfoproliferativa, è significativamente associata con l’infezione da HCV. La spiegazione per il coinvolgimento diretto di HCV nel processo di linfomagenesi è stata fornita da studi che hanno dimostrato la presenza di proteine HCV correlate e/o di particelle replicanti di HCV nei linfociti periferici e nei campioni bioptici nei tessuti linfomatosi usando tecniche di immunocitochimica e molecolare.

Gli autori di questo revisione sistematica hanno effettuato un’analisi degli studi pubblicati fino all’anno 2003 e hanno trovato 48 studi qualificati che rispondevano al loro criteri di selezione. La prevalenza media dell’infezione da HCV in questi 5542 pazienti inclusi era 13%. La maggioranza degli studi era stata compiuta in Italia, per un totale di 2459 pazienti, e riportavano una prevalenza media del 20% (100 – 22%). il paese con la seconda maggiore prevalenza di infezione da HCV era il Giappone, con un valore medio del 14% (10% – 18%). La media degli altri paesi europei era notevolmente diversa da quella italiana: 6,4% con un range di 5,3% – 7,5% mentre era pari a 11% (8,3% – 13%) per gli studi effettuati negli Stati Uniti.
Per quanto riguarda i casi di linfoma non Hodgkin a linfociti B la prevalenza media in 23 studi era 15% (13%-19%); negli studi che hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi non-Hodgkin a linfociti B versus quella nei donatori di sangue o nei soggetti sani la prevalenza era rispettivamente 17% (14%-19%) contro 1,5%. L’odds ratio per questa associazione era 10,8 (7,4-16).
Altri studi italiani hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B con quella in soggetti con malattie non ematologiche maligne riscontrando un valore di 18,3% (16%-21%) e 5,4% (4%-12%).
Infine 16 studi hanno confrontato i pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B ed altre neoplasie ematologiche non a linfociti B con una prevalenza dell’infezione da HCV del 13% (11% – 14%) e 2,9% (2%-4%). Un odds ratio di 4,2 (2,5-7) è stato calcolato per questa associazione. L’odds ratio aumentava a 7,8 (2,8-22 quando nell’analisi venivano considerati soltanto i quattro studi italiani. Infine, quando soltanto gli studi condotti negli Stati Uniti furono considerati, l’odds ratio era 5,8 (2,4-14).

Commento
HCV non può essere considerato un virus oncogeno classico, giacché non inserisce la sua sequenza di acido nucleico in quella delle cellule ospiti. Tuttavia esso induce la trasformazione delle celle neoplastiche in modo indiretto, contribuendo ad alterare le caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite. S’ipotizza che HCV eserciti uno stimolo cronico sul sistema immunitario, e faciliti lo sviluppo e la selezione di cloni neoplastici anomali, in uno scenario molto simile a quello che si osserva nei linfomi dello stomaco di tipo MALT. Gli studi sperimentali confermano questa ipotesi, dal momento che il recettore specifico per HCV localizzato sia sugli epatociti che sui linfociti B, che è stato denominato CD81, funzionerebbe come il sito di legame della proteina E2 del virus.
Inoltre i risultati di studi epidemiologici confermano l’ipotesi del coinvolgimento di HCV nella patogenesi di linfomi non Hodgkin a linfociti B poiché la prevalenza media dell’infezione da HCV calcolata in 5632 pazienti dei 50 studi inclusi in questa revisione sistematica era del 13%. Tuttavia bisogna notare come ci sia una notevole variabilità per quanto riguarda la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi nelle varie regioni di provenienza degli studi. Per esempio, gli studi italiani riportano una prevalenza media superiore anche al 20%, seguita dagli studi giapponesi con il 14%, mentre i corrispondenti dati dagli Stati Uniti sono 15% e per gli altri paesi europei soltanto 6,4%. Inoltre differenze spesso notevoli si riscontrano persino negli studi effettuati nello stesso paese. Questi risultati apparentemente contraddittori sembrano coinvolgere altri fattori ambientali, genetici o di altro tipo e possono essere presenti in combinazione con l’infezione da HCV per innescare l’espansione monoclonale dei linfociti B e la loro trasformazione in linfoma non Hodgkin. Per quanto riguarda i fattori genetici, si ipotizza che possa esistere una correlazione di tipo etnico fra malattie linfoproliferative e infezione da HCV. Questo potrebbe spiegare la variabile associazione negli studi statunitensi, che è una società eterogenea multirazziale con peculiari caratteristiche demografiche regionali.
Per esempio nella zona di Los Angeles è stata riportata una prevalenza dell’infezione da HCV nei soggetti con linfoma non Hodgkin a linfociti B del 22%, ma con una prevalenza del 78% nei soggetti di etnia ispanica e soltanto del 6% per i bianchi non ispanici; tuttavia, in altre aree della stessa città, ma con una popolazione che era soltanto del 25% ispanica ed afro americana, la prevalenza riportata dell’infezione da HCV nei soggetti affetti da linfomi non Hodgkin a linfociti B era solo 11,5%.
Altri fattori possono contribuire alla variazione geografica osservata in questa revisione: 1) la prevalenza dell’infezione da HCV nella popolazione generale: infatti HCV sembra essere associato con il linfoma non Hodgkin a linfociti B principalmente nelle aree dove la sua prevalenza è elevata come in certe zone dell’Italia; 2) il genotipo di HCV: è stato suggerito che diversi genotipi di HCV possono avere un variabile grado di linfotropismo o di potenziale cancerogeno per lo sviluppo dei linfomi non Hodgkin; tuttavia alcuni studi non hanno dimostrato alcuna correlazione fra genotipo del virus e linfoma non Hodgkin; 3) gli studi epidemiologici: la presenza di anticorpi anti-HCV senza l’analisi del RNA di HCV può sottostimare la reale prevalenza dell’infezione di HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin; questa è una conseguenza, probabilmente della risposta anomala quantitativa e qualitativa contro il virus osservata nei pazienti con malattie linfoproliferative; 4) bisogna ricordare che non tutti i linfomi sono associati con l’infezione da HCV; la differente distribuzione dei vari tipi istologici negli studi pubblicati può spiegare, almeno in parte, questa discrepanza. Per esempio il linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma è il tipo istologico più frequente associato con i linfomi HCV-correlati, con un tasso d’ infezione variabile dal 26% al 49% di tutti i casi. Inoltre in molti degli studi italiani fu osservata una forte associazione con la crioglobulinemia, mentre la percentuale dei pazienti con crioglobulinemia presente negli altri studi era prossima allo zero.
L’elevata prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è stata confermata dagli studi caso-controllo inclusi in questa metà analisi con una media del 15%. La variabile prevalenza in questi studi dell’infezione da HCV deve prendere in considerazione il diverso tipo di controlli utilizzati. Infatti, quando il gruppo di controllo era rappresentato da donatori di sangue o soggetti sani, nei quali si osserva una prevalenza media dell’infezione da HCV soltanto nell’1,5%, l’odds ratio per l’associazione tra HCV e linfoma non Hodgkin a linfociti B era anche superiore al 10% (e aumentava 14% quando si consideravano soltanto gli studi italiani). Tuttavia, probabilmente, i donatori di sangue non rappresentano il gruppo di controllo più appropriato perché ha una prevalenza sierologica inferiore rispetto alla popolazione generale.
Il basso tasso di infezione da HCV in questo gruppo di soggetti può avere esagerato le differenze nei confronti della popolazione dei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a linfociti B. Infatti, se si considerano altri gruppi di controllo, per esempio soggetti affetti da patologia non neoplastica o da neoplasie non ematologiche, con tassi di prevalenza dell’infezione da HCV più elevati , l’odds ratio era, come atteso, basso. Considerando le altre neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin a linfociti B come gruppo di controllo, l’ odds ratio era 4,2 (che aumentava fino a 7,8 quando soltanto gli studi italiani erano considerati). Negli studi in cui è stato confrontato il rischio di infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B e in quelli con un fenotipo a linfociti T, l’associazione era presente era soltanto per linfomi del primo tipo. Questi dati suggeriscono che l’infezione da HCV gioca un chiaro ruolo patogenetico soltanto nei linfomi a cellule B escludendo che possa essere un’infezione sovrapposta a causa delle solite procedure ematologiche come biopsia midollare, chemioterapia, trasfusione di globuli rossi ecc. Tuttavia altri studi non hanno osservato alcuna differenza nella prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con diverso tipo istologico di linfoma non Hodgkin.
L’associazione fra esposizione ad HCV e linfoma non Hodgkin può essere spiegata in due modi: primo, i pazienti infettati da HCV hanno un aumentato rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin, oppure secondo i pazienti affetti da linfoma hanno un aumentato rischio di infezione da HCV a causa della compromissione della risposta immunitaria.
Negli studi retrospettivi non è possibile stabilire se l’infezione da HCV avvenga prima o dopo la comparsa del linfoma. È possibile che l’infezione da HCV sia stata contratta almeno parte dei pazienti, soprattutto negli studi meno recenti, in seguito alla trasfusione di prodotti e derivati del sangue durante la terapia di supporto per il linfoma. Alcuni studi non mostrano una significativa associazione fra storia di trasfusione durante la malattie linfoproliferative e prevalenza di HCV. Inoltre sono riportati periodi di latenza variabili da pochi mesi a 33 anni fra infezione da HCV e successiva comparsa di linfoma. Infine alcuni autori hanno osservato che i fattori di rischio per l’infezione da HCV erano presenti prima della diagnosi di linfoma non Hodgkin a volte anche di molti anni.
I pochi dati provenienti da studi prospettici forniscono risultati contraddittori. In uno studio prospettico su 2162 pazienti con infezioni da HCV ed epatopatia cronica in Giappone, l’incidenza di linfoma non Hodgkin (soltanto quattro casi) non era aumentata in modo significativo; tuttavia il follow-up medio durò sei anni, spiegando, forse, che la mancata differenza può essere dovuta, almeno in teoria, al troppo breve periodo di latenza dopo l’infezione da HCV. In un gruppo di 2533 donne infettate da HCV negli anni 1978 e 1979 non fu osservata alcuna differenza dell’incidenza di linfoma, e molte di queste donne furono trattate con interferone da solo o in combinazione con la ribavirina. In uno studio condotto su 4840 soggetti in California, sono stati esaminati i campioni di siero raccolti in media 21 anni prima per la presenza di anticorpi anti-HCV in soggetti che svilupparono un linfoma non Hodgkin; in nessuno dei campioni dei pazienti affetti da linfoma era presente il RNA del virus dell’epatite C.
L’argomento più valido a favore di un ruolo dell’infezione da HCV nella patogenesi del linfoma non Hodgkin viene dagli studi di intervento. La regressione del linfoma dello stomaco MALT dopo eradicazione dell’infezione da Helicobacter con antibiotici può servire da modello. Infatti, la terapia antivirale sembra essere uno strumento efficace per eliminare la proliferazione clonale dei linfociti B nei pazienti con infezione cronica da HCV e per prevenire lo sviluppo successivo del linfoma. Per esempio la regressione dell’espansione monoclonale dei linfociti B sia nel midollo che nel sangue periferico è stata dimostrata in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale e linfoma non Hodgkin, nei quali il trattamento con interferone riuscì ad eliminare il virus. È noto che la maggioranza dei pazienti con linfoma splenico della zona marginale e infezione da HCV può ottenere una remissione completa della malattia dopo trattamento con il solo interferone.
Ancora, sono noti dei casi di pazienti affetti da immunocitoma associato a HCV i quali furono dapprima trattati con chemioterapia ottenendo una risposta parziale e riuscirono ad ottenere la completa eliminazione del virus ed una remissione istologica clinica completa di lunga durata del processo linfoproliferativo dopo terapia con interferone.

Sebbene l’interferone come singolo farmaco sembra essere una ragionevole ed efficace opzione per i linfomi non-Hodgkin a basso grado associati all’infezione da HCV, esso si dimostra chiaramente inadeguato nei linfomi ad alto grado di malignità o a malignità intermedia nei quali è necessario aggiungere la chemioterapia. Comunque, persino in questi casi, la terapia antivirale può svolgere un ruolo nel trattamento di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia nei soggetti infettati da HCV.

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi mostra che la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è del 15%, più elevata rispetto a quella riportata non soltanto nella popolazione generale ma anche in altri pazienti con neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin. I risultati suggeriscono un ruolo eziopatogenetico del virus dell’epatite C nella linfomagenesi a cellule B.

Riferimenti bibliografici

Linfoma non Hodgkin e virus dell'epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia – I pazienti con cirrosi epatica hanno un aumento del rischio variabile

Vincenzo Cordiano — Tue, 18 Jan 2011 07:11:19 +0000

Il rischio di un intervento chirurgico nei pazienti con cirrosi dipende dalla gravità della malattia, dalle condizioni cliniche e dal tipo di procedura chirurgica. Per oltre 30 anni, il principale predittore di rischio operatorio nei pazienti con cirrosi è stata la classificazione di Child, ma recenti studi suggeriscono che l’utilizzo del Modello End-Stage Liver Disease (MELD) può dare risultati superiori.

Classificazione di Child e rischio operatorio

Una serie di studi retrospettivi ha dimostrato che la mortalità e morbilità perioperatoria in pazienti con cirrosi ben correlano con la classificazione della cirrosi secondo Child-Turcotte o quella di Child-Pugh. In uno studio del 1984, per esempio, tassi di mortalità perioperatoria del 10, 31 e 76 per cento sono stati osservati in 100 pazienti con cirrosi alcolica prevalentemente sottoposti a chirurgia addominale che erano in classe Child-Pugh A, B e C, rispettivamente. All’analisi multivariata, la classificazione di Child-Pugh risultò il miglior predittore di mortalità e morbilità chirurgica. Risultati quasi identici sono stati osservati in uno studio con un disegno simile, pubblicato nel 1997, di 92 pazienti con cirrosi (circa il 50 per cento delle quali ad eziologia alcolica) sottoposti a chirurgia addominale (tassi di mortalità del 10, 30 e 82 per cento nei pazienti con Child-Pugh classe A, B, e C, rispettivamente). Uno studio pubblicato nel 2010, tuttavia, ha mostrato tassi di mortalità inferiori e cioè del 2% nei pazienti con cirrosi in classe Child-Pugh A e 12 % in quelli in classe B o C sottoposti a chirurgia addominale. La diminuzione dei tassi di mortalità negli studi più recenti, è il riflesso, presumibilmente, dei progressi compiuti nella gestione globale del paziente critico.

I pazienti con cirrosi in classe di Child A ed ipertensione portale sono ad aumentato rischio di ascite postoperatoria, ittero, ed encefalopatia. limitato di osservazioni suggeriscono che la morbilità postoperatoria può essere ridotto dal posizionamento preoperatorio di uno shunt transgiugulare intraepatico portosistemico.

Test di funzionalità epatica e punteggio APACHE

Una serie di sistemi o modelli di funzionalità epatica sono stati proposti come fattori predittivi di morbilità e mortalità perioperatoria nei pazienti con cirrosi. Esempi includono la valutazione quantitativa della funzione epatica con prove dinamiche quali la capacità di eliminazione del galattosio, l’aminopirina espirata, la clearance del verde indocianina, e altri ancora. Tuttavia, nessuno di tali modelli è risultato superiore in modo convincente e in grado di fornire ulteriori informazioni prognostiche rispetto alla classificazione di Child-Pugh, e, di conseguenza, il loro uso non si è diffuso.
Il sistema APACHE III è in grado di predire la sopravvivenza nei pazienti cirrotici ricoverati in terapia intensiva. Tuttavia, non è stato studiato in modo specifici in pazienti cirrotici sottoposti a chirurgia.

MELD score

Il punteggio MELD è un modello statistico pensato per prevedere la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi. E’ stato valutato principalmente per la selezione dei pazienti candidabili al trapianto di fegato. L’utilizzo di questo modello per prevedere il rischio chirurgico in ambito non trapiantologico è stato promettente ed è preferito da vari autori alla classificazione di Child per determinare il rischio chirurgico. Tuttavia, sono necessari altri studi che comprendano gruppi diversi di pazienti chirurgici, con punteggi MELD differenti, per valutare compiutamente le sue prestazioni come modello predittivo per gli epatopatici candidati all’intervento chirurgico. Rivedendo i più importanti dati della letteratura sul valore dello score MELD come sistema della valutazione della prognosi dei pazienti epatopatici candidati all0intervento chirurgico di elezione possiamo riassumere:

* in uno studio su 772 pazienti con cirrosi sottoposti ad interventi di chirurgia digestiva, ortopedica, o cardiovascolare, il punteggio MELD è stato il miglior predittore di mortalità a 30 e 90 giorni. La mortalità a 30 giorni variava dal 6 per cento (punteggio MELD, <8) a più del 50 per cento (punteggio MELD,> 20) e correlava linearmente con il punteggio MELD.
* un altro studio ha confrontato il punteggio MELD con la classificazione di Child-Turcotte-Pugh in 40 pazienti cirrotici che hanno richiesto la chirurgia elettiva o d’urgenza in anestesia generale. La chirurgia d’urgenza era associata con tassi di mortalità significativamente più elevati ad uno e tre mesi. Secondo gli autori c’era una buona correlazione tra la classificazione di Child-Turcotte-Pugh e il punteggio MELD nel predire la mortalità, specialmente nel gruppo chirurgico d’urgenza.
* in altri studi su pazienti selezionati, un punteggio MELD ≥ 8 risultò utile per predire la morbilità in 33 pazienti sottoposti a colecistectomia; un punteggio MELD> 14 era un migliore indicatore per un decorso peggiore rispetto alla classificazione di Child-Pugh in una serie di 53 pazienti cirrotici sottoposti a chirurgia addominale; un punteggio MELD ≥ 15 con albumina ≤ 2,5 mg / dL era predittivo di un significativo aumento della mortalità in una casistica di 100 pazienti sottoposti a chirurgia addominale (60 versus 14 per cento), e un punteggio ≥ MELD 11 era associato con un rischio elevato di insufficienza epatica post-operatoria in 154 pazienti con cirrosi sottoposti ad epatectomia per carcinoma epatocellulare.

E’ ‘stato suggerito che i pazienti con un punteggio MELD inferiore a 10 possono essere sottoposti ad intervento chirurgico elettivo, quelli con un punteggio MELD da 10 a 15 possono essere sottoposti a chirurgia elettiva con cautela, e quelli con un punteggio MELD> 15 non dovrebbero essere sottoposti ad intervento chirurgico elettivo. Un sito web della Mayo Clinic (www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9.html) può essere utilizzato per calcolare la stima del rischio a 7 giorni, 30 giorni, 90 giorni, 1 anno, ed i tassi di mortalità a 5 anni dopo l’intervento chirurgico in base a: età del paziente, classe ASA, INR, bilirubina e creatinina. Il modello è basato sul punteggio MELD originale, non quello attualmente utilizzato per il trapianto di organi.

Perché i cirrotici sono ad aumentato rischio peripoeratorio?

La cirrosi epatica causa una circolazione iperdinamica con aumento della gettata cardiaca e diminuzione della resistenza vascolare sistemica. in condizioni basali, la perfusione epatica arteriosa e venosa del fegato cirrotico può essere diminuita: il flusso ematico portale è ridotto a causa dell’ipertensione portale ed il flusso venoso può essere ridotto a causa dell’alterazione dei meccansimi di autoregolazione. Inoltre, i pazienti cirrotici possono avere alterazioni della circolazione sistemica a causa degli shunt arterovenosi e del ridotto flusso splancnico.
La ridotta perfusione epatica in condizioni basali rende il fegato cirrotico maggiormente suscettibile all’ipossemia ed all’ipotensione durante l’intervento chirurgico. Gli anestetici somministrati possono ridurre il flusso epatico del 30 – 50%, i farmaci come isoflurano, desflurano, propofolo, che causano minore perturbazione degli altri anestetici sono da preferire nei pazienti con epatopatia.
Altri fattori di rischio per l’ ipossemia nei pazienti cirrotici comprendono: ascite; sindrome portopolmonare (triade costituita da epatopatia, aumento del gradiente alveolare – arterioso e shunt intrapolmonari) che si osserva nel 5 – 32% dei pazienti cirrotici seguiti nei centri per il trapianto epatico; l’ipertensione portopolmonare che si osserva nel 6% dei pazienti con epatopatia e che aumenta la mortalità post-operatoria dopo chirurgia non cardiaca. in generale, l’ ascite e l’ idrotorace epatico dovrebbero essere trattati prima dell’intervento chirurgico e la chirurgia elettiva dovrebbe essere evitata nei pazienti con sindrome epatopolmonare o ipertensione portopolmonare.
Il volume di distribuzione è aumentato dei muscoli e dosi maggiori di farmaci possono essere necessari per ottenere un adeguato blocco neuromuscolare. I sedativi, i narcotici, e gli altri farmaci solitamente utilizzati durante l’anestesia sono generalmente tollerati né pazienti con epatopatia compensata ma devono essere usati con cautela nei pazienti con una alterata funzionalità epatica poiché possono causare una prolungata depressione della coscienza e precipitare l’ encefalopatia epatica. In generale, i narcotici e le benzodiazepine dovrebbero essere evitati , comunque, se necessario, sono da preferire i narcotici e sedativi che non vengono eliminati per via epatica o sottoposti al metabolismo del fegato.

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia candidati all’ intervento di resezione epatica

Vincenzo Cordiano — Fri, 14 Jan 2011 07:27:40 +0000

I pazienti con cirrosi sottoposti a resezione per carcinoma epatocellulare o altri tumori al fegato sono ad aumentato rischio di scompenso epatico rispetto a quelli sottoposti ad altri tipi di intervento. Oltre ad avere gravi patologie concomitanti, una parte significativa della massa funzionale del fegato deve spesso essere rimossa in un ambito in cui i pazienti hanno già un riserva epatica gravemente compromessa. In passato, la cirrosi è stata considerata una controindicazione alla resezione di tumori epatici in quanto il tasso di mortalità era superiore al 50 per cento.

Più di recente, il tasso di mortalità perioperatoria per la resezione epatica è diminuita al 3-6 per cento, anche se tassi di morbilità postoperatoria del 60 per cento sono riportati in alcuni studi . Il miglioramento dei risultati è stato attribuito ad una migliore selezione dei pazienti, ad una meticolosa preparazione preoperatoria, all’intensivo monitoraggio intra-e post-operatorio e al miglioramento delle tecniche chirurgiche.

Diversi sistemi per la stratificazione del rischio dei pazienti sottoposti a resezione epatica sono stati proposti, anche se nessuno è stato validato ampiamente. Uno studio su 587 pazienti sottoposti a resezione epatica ha concluso che il punteggio di Child-Pugh e quello della Società Americana di Anestesia (ASA) erano migliori predittori di morbilità e mortalità rispetto al punteggio MELD. Il punteggio ASA è stato l’unico predittore significativo di mortalità a 30 giorni mentre l’indice ASA e di Charlson (sulla comorbidità) sono stati gli unici predittori significativi di morbilità .

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia candidati all' intervento di resezione epatica

Vincenzo Cordiano — Fri, 14 Jan 2011 07:27:40 +0000

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia – I pazienti con aumento minimo del rischio

Vincenzo Cordiano — Thu, 13 Jan 2011 07:31:35 +0000

I pazienti con lieve o moderata malattia epatica cronica senza cirrosi solitamente tollerano bene la chirurgia. Tuttavia, la terapia medica deve essere ottimizzata prima dell’intervento chirurgico.

Lieve epatite cronica

I pazienti asintomatici con epatite cronica lieve sono a basso rischio di complicanze. In uno studio, per esempio, non sono state osservate complicanze maggiori durante 34 procedure chirurgiche in 24 pazienti con lieve o moderata epatite cronica.

Steatosi epatica e steatoepatite non alcolica

Anche se l’aspetto istologico della steatoepatite non alcolica (NASH) è simile a quello dell’epatite alcolica, i pazienti con steatoepatite non sembrano avere una mortalità eccessiva in seguito a chirurgia elettiva. Tuttavia, una tendenza verso un aumento della mortalità in seguito a resezione epatica è stata osservata nei pazienti con steatosi da moderata a grave (> 30 per cento degli epatociti contenenti grasso).

La NASH è relativamente frequente nei pazienti con obesità patologica che si sottopongono a chirurgia di bypass gastrico. Un quadro di cirrosi, dovuta presumibilmente alla NASH, è stata riscontrata inaspettatamente in un oltre il 6 per cento di tali pazienti, in cui è stato riportato un tasso di mortalità perioperatoria del 4 per cento.

Può essere difficile distinguere la NASH dall’epatite alcolica in quanto le caratteristiche istologiche possono essere identiche, ed i pazienti non sempre ammettono di fare uso di alcool. Così, si raccomanda un periodo di astinenza alcolica prima di un intervento chirurgico per tutti i pazienti con un quadro istologico di steatoepatite, o per coloro che sono sospettati di consumare eccessive quantità di alcol, dal momento che gli alcolisti sono ad aumentato rischio di complicanze perioperatorie, quali la sindrome da astinenza alcoolica e l’epatotossicità con dosi terapeutiche di paracetamolo (spesso utilizzato per l’analgesia nel periodo post-operatorio), anche se non hanno segni clinici di malattia epatica. Inoltre, l’alcol può potenziare la tossicità dell’alotano.

Epatite autoimmune

La chirurgia elettiva è generalmente ben tollerata in pazienti con epatite autoimmune che hanno una malattia epatica compensata. Dosi adeguate preoperatorie di idrocortisone devono essere somministrate a pazienti che assumono prednisone.

Emocromatosi

I pazienti con emocromatosi devono essere valutati per complicanze come diabete e cardiomiopatia, che potrebbero condizionare il decorso e l’assistenza perioperatoria. In passato, i risultati relativamente insoddisfacenti con il trapianto di fegato in questi pazienti, rispetto ad altri tipi di malattia del fegato, sono stati attribuiti alla cardiomiopatia sottostante, ma la situazione sembra migliorata con l’attenta selezione dei pazienti.

Malattia di Wilson

I pazienti con malattia di Wilson con sintomi neuropsichiatrici potrebbero non essere in grado di fornire il consenso informato. Inoltre, la chirurgia può precipitare o aggravare i sintomi neurologici. La D-penicillamina (un chelante del rame usato per il trattamento della malattia di Wilson), interferisce con la formazione del collagene e può ostacolare la guarigione delle ferite. Pertanto la dose deve essere ridotta prima dell’intervento e durante le prime 2 settimane postoperatorie.

Traumi

I pazienti traumatizzati con dimostrata cirrosi alla laparotomia sono ad aumentato rischio di morbilità e mortalità. In uno studio, il tasso di mortalità globale è stato del 45 per cento, significativamente superiore a quello di una popolazione di controllo (24 per cento). I tassi di mortalità e morbilità erano aumentati anche nei pazienti considerati affetti da traumi relativamente minori. Gli autori raccomandano che i pazienti traumatizzati nei quali si scopre una cirrosi alla laparotomia siano ricoverati in unità di terapia intensiva per uno stretto monitoraggio ed una gestione aggressiva a prescindere dalla gravità delle loro ferite e traumi.

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia candidati ad interventi di cardiochirurgia

Vincenzo Cordiano — Thu, 13 Jan 2011 07:22:43 +0000

La chirurgia cardiaca è associata ad un aumento della mortalità nei pazienti con cirrosi rispetto ad altri interventi chirurgici.

* Una delle casistiche più numerose incluse 44 pazienti con cirrosi epatica di cui 12 svilupparono scompenso epatico e 7 decedettero. La classe Child-Plough-Turcotte (CPT) era un predittore significativo di scompenso e mortalità. Per la mortalità, un punteggio CPT > 7 aveva sensibilità, specificità, valore predittivi positivo e negativo di 86, 92, 67, e 97 per cento, rispettivamente. Gli autori conclusero che il bypass cardiopolmonare può essere effettuato in modo sicuro nei pazienti con un punteggio CPT <7. Tuttavia, in altri studi , le complicazioni maggiori sono state descritte proprio in pazienti con punteggi più bassi.

* Un’altra casistica incluse 27 pazienti con cirrosi (10 in classe A di Child, 11 in classe B c e 6 con classe Child C, con un punteggio medio complessivo MELD di 14,2. La mortalità operatoria era di 11, 18 e 67 per cento per le classi Child A, B e C, rispettivamente (26 per cento complessivo), e la classificazione di Child era un predittore migliore di mortalità rispetto al punteggio MELD.

* Un terzo studio valutò 13 pazienti con cirrosi prevalentemente alcolica (otto in classe A e cinque in classe B Child) sottoposti a bypass coronarico e/o sostituzione valvolare. Tutti i pazienti in classe B ebbero complicanze maggiori e solo un paziente sopravvisse. Tutti i pazienti sopravvissuti erano in classe Child A, nonostante un tasso di complicanze del 25 per cento. Il tasso di mortalità in pazienti con classe B Child fu attribuito a infezioni ed emorragie post-operatorie, e non a disfunzione cardiaca.

Opzioni meno invasive, come le tecniche di rivascolarizzazione mediante angioplastica, o la valvuloplastica, dovrebbero essere prese in considerazione in pazienti con cirrosi in stadio avanzato che necessitano di un intervento invasivo per malattie cardiache. L’intervento cardiochirurgico seguito da trapianto di fegato è stato eseguito in rari casi. Ancora più raramente, il trapianto di fegato è stato effettuato prima della chirurgia cardiaca in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra. Questo approccio è pericoloso a causa del rischio di instabilità emodinamica derivante dalla riduzione del ritorno venoso e la riperfusione del graft durante il trapianto di fegato.

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia – L’ittero ostruttivo

Vincenzo Cordiano — Wed, 12 Jan 2011 07:17:12 +0000

I pazienti con ittero ostruttivo sono ad aumentato rischio per diverse complicanze perioperatorie comprese le infezioni (causate, almeno in parte dalla colonizzazione batterica delle vie biliari, disturbi della funzione delle cellule di Kupffer, difettosa funzione dei neutrofili, e un alto tasso di endotossiemia), ulcera da stress, coagulazione intravascolare disseminata, deiscenza della ferita, e insufficienza renale. La mortalità perioperatoria varia dall’otto al ventotto per cento in diversi studi . Per esempio, un tasso di mortalità complessiva del 9 per cento è stato osservato in uno studio retrospettivo di grandi dimensioni che comprendeva 373 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per ittero ostruttivo.

L’analisi multivariata ha identificato tre fattori predittivi di mortalità postoperatoria:

* Un valore di ematocrito iniziale <30 per cento * Un livello preoperatorio di bilirubina sierica> 11 mg / dL (200 mmol / L)
* Una causa maligna di ostruzione (ad esempio, carcinoma pancreatico o colangiocarcinoma)

Quando tutti e tre i fattori erano presenti, la mortalità si avvicinò al 60 per cento, mentre nei casi senza nessuno dei tre fattori, la mortalità era solo del 5 per cento. Diversi altri fattori preoperatori predittivi di scadente outcome chirurgico sono stati osservati in altri studi , fra i quali riocridamo: azotemia, ipoalbuminemia, e colangite . La presenza di ipertensione portale in genere aumenta il rischio chirurgico.

Un certo numero di provvedimenti sono stati proposti per ridurre la morbilità e la mortalità in questi pazienti:

* La somministrazione perioperatoria di un ampio spettro di antibiotici per via endovenosa riduce la frequenza delle infezioni post-operatorie, ma non influenza la mortalità.
* il drenaggio biliare esterno attraverso un approccio transepatico non ha migliorato la morbilità o la mortalità in studi controllati.
* il drenaggio biliare endoscopico ha il vantaggio di ripristinare la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, evitando le complicazioni della puntura percutanea. Tuttavia, come già notato per il drenaggio biliare esterno, non ha dimostrato di migliorare la mortalità chirurgica nei pazienti con una causa maligna dell’ostruzione biliare, anche se il drenaggio biliare preoperatoria è stato consigliato in pazienti sottoposti a resezione epatica estesa o con colangite o prurito. Nei pazienti con colangite e coledocolitiasi, gli antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa e il drenaggio endoscopico sono stati associati a più bassi tassi di mortalità e morbilità rispetto alla decompressione chirurgica. Anche se la sfinterotomia endoscopica è associata con un aumentato tasso di complicanze in pazienti con cirrosi, la morbilità e mortalità sono bassi anche nei pazienti con cirrosi classe in C se la decompressione biliare può essere effettuata..
* Una delle principali cause di morbilità nei pazienti con ittero ostruttivo è l’insufficienza renale postoperatoria, che di solito è dovuta a necrosi tubulare acuta e la cui frequenza media è stata di circa l’8 per cento nei principali studi pubblicati. L’alta incidenza può essere favorita dall’assorbimento di endotossine intestinali. Nei soggetti normali, l’assorbimento di endotossina è limitato per l’effetto detergente dei sali biliari sull’endotossina lipopolisaccaride; questa protezione viene persa in caso di ittero ostruttivo, in quanto la secrezione dei sali biliari è minima. Di conseguenza, i pazienti possono sviluppare un’ esagerata vasocostrizione renale.

I risultati di alcuni studi di scarsa qualità suggerirebbero che la somministrazione di sali biliari o di lattulosio nei pazienti con ittero ostruttivo può impedire sia l’endotossinemia che l’ esagerata vasocostrizione renale. In uno studio, per esempio, 102 pazienti con ittero ostruttivo che avevano una bilirubinemia > 5,8 mg / dL (100 mmol / litro) sono stati randomizzati a ricevere lattulosio, deossicolato sodio (un sale biliare) o nessun trattamento specifico prima della chirurgia. Il deterioramento postoperatorio della funzionalità renale in pazienti con normale funzionalità pre-operatoria era significativamente più frequente nei pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento specifico.

Un altro approccio è stato di ridurre l’incidenza dell’ insufficienza renale con la somministrazione postoperatoria di mannitolo. Nonostante le premesse teoriche, il mantenimento del volume intravascolare, e la necessità di evitare la somministrazione di farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi, sono probabilmente gli elementi più critici e di difficile attuazione con la somministrazione di mannitolo.

La profilassi con antibiotici per via orale, come la rifaximina, è stata anche proposta come un mezzo per ridurre gli effetti negativi dell’ endotossinemia, ma la sua utilità non è stata ancora dimostrata. Inoltre, è possibile che gli antibiotici orali aumentino l’endotossinemia perché possono causare un aumento del rilascio di endotossina derivante dalla distruzione dei batteri gram-negativi. D’altra parte, per via endovenosa gli antibiotici a largo spettro devono essere somministrati nel periodo perioperatorio per ridurre l’incidenza di infezioni post-operatorie, anche se un beneficio sulla mortalità non è stato dimostrato con certezza.

Se i pazienti con malattia epatica colestatica (come la cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante primitiva) hanno anche un aumentato rischio di necrosi tubulare acuta dopo chirurgia non è stato stabilito definitivamente. Un interessante osservazione clinica è che i pazienti con cirrosi biliare primitiva sembrano essere a rischio diminuito di sviluppare una sindrome epato-renale dopo l’intervento chirurgico rispetto ai pazienti con altre forme di malattie del fegato. Una spiegazione plausibile sarebbe l’azione vasodilatatrice e natriuretica renale dei sali biliari.

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia – L'ittero ostruttivo

Vincenzo Cordiano — Wed, 12 Jan 2011 07:17:12 +0000

L’analisi multivariata ha identificato tre fattori predittivi di mortalità postoperatoria:

Un certo numero di provvedimenti sono stati proposti per ridurre la morbilità e la mortalità in questi pazienti:

Riferimenti bibliografici

La valutazione del rischio perioperatorio nei pazienti con epatopatia – Introduzione

Vincenzo Cordiano — Wed, 12 Jan 2011 07:02:48 +0000

I pazienti con malattia epatica che richiedono un intervento chirurgico sono a maggior rischio di complicazioni legate sia all’intervento stesso che all’anestesia rispetto a quelli con fegato sano. L’entità del rischio dipende dal tipo di malattia epatica e dalla sua gravità, dalla procedura chirurgica e dal tipo di anestesia.
I pazienti con malattia epatica hanno spesso patologie concomitanti (come le malattie cardiovascolari) che influenzano l’ esito dell’intervento chirurgico ed il suo decorso.

Screening per malattie del fegato prima dell’intervento chirurgico

In tutti i pazienti candidati ad intervento chirurgico l’anamnesi accurata ed un esame fisico completo sono necessari per escludere epatopatie in atto i o fattori di rischio per malattie del fegato. È pertanto importante chiedere al paziente, tra l’altro, se ha ricevuto trasfusioni di sangue e avere notizie circa tatuaggi, uso illecito di stupefacenti, promiscuità sessuale, storia familiare di malattia epatica o ittero, storia di ittero o febbre dopo l’anestesia, uso di alcol (attuale, precedente e quantità), e una completa revisione dei farmaci utilizzati. Sintomi e segni clinici suggestivi di epatopatia (come astenia, prurito, aumento della circonferenza addominale, ittero, eritema palmare, teleangectasie a ragno, splenomegalia, ginecomastia e atrofia testicolare negli uomini) richiedono attenta valutazione ed approfondimenti.
Se tutti i candidati chirurgici in buona salute debbano essere sottoposti a screening biochimici per epatopatie è controverso.bLa maggioranza degli interventi chirurgici, sia in anestesia generale che spinale o epidurale causa aumenti poco significativi dei testi di funzionalità epatica; spesso nel periodo post operatorio si osservano incrementi poco significativi delle transaminasi, della bilirubina e della fosfatasi alcalina. Nei pazienti senza epatopatie questi aumenti non hanno alcun significato clinico . Invece, nei pazienti epatopatici, soprattutto in quelli che hanno una compromissione moderata – severa della funzione di sintesi epatica, l’intervento chirurgico può scatenare uno scompenso epatico.
La grande maggioranza dei pazienti con anomalie dei test biochimici di funzionalità epatica non hanno un’epatopatia avanzata. Pertanto, è improbabile che richiedere un profilo biochimico epatico in pazienti altrimenti sani e senza fattori di rischio per malattia epatica porti ad un miglioramento della gestione del paziente e della sua prognosi; quindi, tali test non sono raccomandati di routine in tutti i pazienti.

Effetti dell’anestesia e della chirurgia sul fegato

Gli effetti dell’anestesia e della chirurgia sul fegato dipendono dal tipo di anestesia utilizzata, dalle specifiche procedure chirurgiche, e dalla gravità della malattia epatica. Inoltre, gli eventi perioperatori – come ipotensione, sepsi, o la somministrazione di farmaci epatotossici – possono aggravare lesioni epatiche preesistenti o che si verificano durante la procedura anestesiologica e/o chirurgica.

Stima del rischio chirurgico

La valutazione del rischio chirurgico in pazienti con malattia epatica comporta la valutazione della gravità della malattia epatica, dell’urgenza dell’ intervento chirurgico (e le alternative alla chirurgia), e le malattie mediche coesistenti. La valutazione del rischio chirurgico è meno rilevante se l’intervento immediato è necessario per evitare la morte del paziente. D’altra parte, la stragrande maggioranza delle volte la stima del rischio viene richiesta per procedure semi-urgenti o elettive per le quali c’è il tempo per la valutazione dei rischi, l’ottimizzazione dello stato clinico del paziente e la considerazione di approcci alternativi.

La maggior parte degli studi che hanno valutato il rischio di intervento chirurgico nei pazienti con malattia epatica si sono concentrati su pazienti con cirrosi nei quali sono stati individuati diversi fattori di rischio. Molto meno è stato pubblicato sul rischio di intervento chirurgico nei pazienti con forme più lievi di malattia epatica. Inoltre, molti degli studi sono stati pubblicati prima della disponibilità di una serie di test sierologici per specifiche epatopatie e delle moderne metodiche di imaging epatobiliare.

Considerando i dati della letteratura e l’esperienza clinica, quando il medico è chiamato a valutare il rischio associato con la chirurgia elettiva o in semi-urgenza in pazienti con malattia epatica potrà tenere in considerazione i seguenti punti essenziali:

* La terapia medica deve essere ottimizzata in tutti i pazienti.
* La mortalità operatoria può essere stimatoa in base alla classificazione di Child e il punteggio MELD, non tralsaciando altri elementi come l’età del paziente, il punteggio ASA, e le comorbidità aggiuntive.
* Si consiglia di non eseguire interventi in elezione o semi-urgenti nei pazienti con epatite acuta fulminante, epatite alcolica, epatite cronica grave, cirrosi in classe C di Child o MELD> 15 , grave coagulopatia, o gravi manifestazioni extraepatiche di malattia del fegato (come ipossia , cardiomiopatia, o insufficienza renale acuta).

Per altri pazienti, il rischio di un intervento chirurgico deve essere considerato individualmente a seconda del contesto clinico e del tipo di procedura:

* l’intervento chirurgico è ben tollerato nei pazienti con classe di Child A o MELD <10 cirrosi e quelli con lieve epatopatia cronica senza cirrosi.
* l’intervento è consentito nei pazienti con classe di Child B o MELD 10-15 cirrosi (ad eccezione di quelli sottoposti a resezione epatica estesa o a chirurgia cardiaca) e che sono stati sottoposti ad accurata preparazione preoperatoria.

Si dovrà anche considerare se la chirurgia può essere rinviata fino a dopo il trapianto di fegato nei candidati adeguatamente selezionati

Riferimenti bibliografici