Commento
HCV non può essere considerato un virus oncogeno classico, giacché non inserisce la sua sequenza di acido nucleico in quella delle cellule ospiti. Tuttavia esso induce la trasformazione delle celle neoplastiche in modo indiretto, contribuendo ad alterare le caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite. S’ipotizza che HCV eserciti uno stimolo cronico sul sistema immunitario, e faciliti lo sviluppo e la selezione di cloni neoplastici anomali, in uno scenario molto simile a quello che si osserva nei linfomi dello stomaco di tipo MALT. Gli studi sperimentali confermano questa ipotesi, dal momento che il recettore specifico per HCV localizzato sia sugli epatociti che sui linfociti B, che è stato denominato CD81, funzionerebbe come il sito di legame della proteina E2 del virus.
Inoltre i risultati di studi epidemiologici confermano l’ipotesi del coinvolgimento di HCV nella patogenesi di linfomi non Hodgkin a linfociti B poiché la prevalenza media dell’infezione da HCV calcolata in 5632 pazienti dei 50 studi inclusi in questa revisione sistematica era del 13%. Tuttavia bisogna notare come ci sia una notevole variabilità per quanto riguarda la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi nelle varie regioni di provenienza degli studi. Per esempio, gli studi italiani riportano una prevalenza media superiore anche al 20%, seguita dagli studi giapponesi con il 14%, mentre i corrispondenti dati dagli Stati Uniti sono 15% e per gli altri paesi europei soltanto 6,4%. Inoltre differenze spesso notevoli si riscontrano persino negli studi effettuati nello stesso paese. Questi risultati apparentemente contraddittori sembrano coinvolgere altri fattori ambientali, genetici o di altro tipo e possono essere presenti in combinazione con l’infezione da HCV per innescare l’espansione monoclonale dei linfociti B e la loro trasformazione in linfoma non Hodgkin. Per quanto riguarda i fattori genetici, si ipotizza che possa esistere una correlazione di tipo etnico fra malattie linfoproliferative e infezione da HCV. Questo potrebbe spiegare la variabile associazione negli studi statunitensi, che è una società eterogenea multirazziale con peculiari caratteristiche demografiche regionali.
Per esempio nella zona di Los Angeles è stata riportata una prevalenza dell’infezione da HCV nei soggetti con linfoma non Hodgkin a linfociti B del 22%, ma con una prevalenza del 78% nei soggetti di etnia ispanica e soltanto del 6% per i bianchi non ispanici; tuttavia, in altre aree della stessa città, ma con una popolazione che era soltanto del 25% ispanica ed afro americana, la prevalenza riportata dell’infezione da HCV nei soggetti affetti da linfomi non Hodgkin a linfociti B era solo 11,5%.
Altri fattori possono contribuire alla variazione geografica osservata in questa revisione: 1) la prevalenza dell’infezione da HCV nella popolazione generale: infatti HCV sembra essere associato con il linfoma non Hodgkin a linfociti B principalmente nelle aree dove la sua prevalenza è elevata come in certe zone dell’Italia; 2) il genotipo di HCV: è stato suggerito che diversi genotipi di HCV possono avere un variabile grado di linfotropismo o di potenziale cancerogeno per lo sviluppo dei linfomi non Hodgkin; tuttavia alcuni studi non hanno dimostrato alcuna correlazione fra genotipo del virus e linfoma non Hodgkin; 3) gli studi epidemiologici: la presenza di anticorpi anti-HCV senza l’analisi del RNA di HCV può sottostimare la reale prevalenza dell’infezione di HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin; questa è una conseguenza, probabilmente della risposta anomala quantitativa e qualitativa contro il virus osservata nei pazienti con malattie linfoproliferative; 4) bisogna ricordare che non tutti i linfomi sono associati con l’infezione da HCV; la differente distribuzione dei vari tipi istologici negli studi pubblicati può spiegare, almeno in parte, questa discrepanza. Per esempio il linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma è il tipo istologico più frequente associato con i linfomi HCV-correlati, con un tasso d’ infezione variabile dal 26% al 49% di tutti i casi. Inoltre in molti degli studi italiani fu osservata una forte associazione con la crioglobulinemia, mentre la percentuale dei pazienti con crioglobulinemia presente negli altri studi era prossima allo zero.
L’elevata prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è stata confermata dagli studi caso-controllo inclusi in questa metà analisi con una media del 15%. La variabile prevalenza in questi studi dell’infezione da HCV deve prendere in considerazione il diverso tipo di controlli utilizzati. Infatti, quando il gruppo di controllo era rappresentato da donatori di sangue o soggetti sani, nei quali si osserva una prevalenza media dell’infezione da HCV soltanto nell’1,5%, l’odds ratio per l’associazione tra HCV e linfoma non Hodgkin a linfociti B era anche superiore al 10% (e aumentava 14% quando si consideravano soltanto gli studi italiani). Tuttavia, probabilmente, i donatori di sangue non rappresentano il gruppo di controllo più appropriato perché ha una prevalenza sierologica inferiore rispetto alla popolazione generale.
Il basso tasso di infezione da HCV in questo gruppo di soggetti può avere esagerato le differenze nei confronti della popolazione dei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a linfociti B. Infatti, se si considerano altri gruppi di controllo, per esempio soggetti affetti da patologia non neoplastica o da neoplasie non ematologiche, con tassi di prevalenza dell’infezione da HCV più elevati , l’odds ratio era, come atteso, basso. Considerando le altre neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin a linfociti B come gruppo di controllo, l’ odds ratio era 4,2 (che aumentava fino a 7,8 quando soltanto gli studi italiani erano considerati). Negli studi in cui è stato confrontato il rischio di infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B e in quelli con un fenotipo a linfociti T, l’associazione era presente era soltanto per linfomi del primo tipo. Questi dati suggeriscono che l’infezione da HCV gioca un chiaro ruolo patogenetico soltanto nei linfomi a cellule B escludendo che possa essere un’infezione sovrapposta a causa delle solite procedure ematologiche come biopsia midollare, chemioterapia, trasfusione di globuli rossi ecc. Tuttavia altri studi non hanno osservato alcuna differenza nella prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con diverso tipo istologico di linfoma non Hodgkin.
L’associazione fra esposizione ad HCV e linfoma non Hodgkin può essere spiegata in due modi: primo, i pazienti infettati da HCV hanno un aumentato rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin, oppure secondo i pazienti affetti da linfoma hanno un aumentato rischio di infezione da HCV a causa della compromissione della risposta immunitaria.
Negli studi retrospettivi non è possibile stabilire se l’infezione da HCV avvenga prima o dopo la comparsa del linfoma. È possibile che l’infezione da HCV sia stata contratta almeno parte dei pazienti, soprattutto negli studi meno recenti, in seguito alla trasfusione di prodotti e derivati del sangue durante la terapia di supporto per il linfoma. Alcuni studi non mostrano una significativa associazione fra storia di trasfusione durante la malattie linfoproliferative e prevalenza di HCV. Inoltre sono riportati periodi di latenza variabili da pochi mesi a 33 anni fra infezione da HCV e successiva comparsa di linfoma. Infine alcuni autori hanno osservato che i fattori di rischio per l’infezione da HCV erano presenti prima della diagnosi di linfoma non Hodgkin a volte anche di molti anni.
I pochi dati provenienti da studi prospettici forniscono risultati contraddittori. In uno studio prospettico su 2162 pazienti con infezioni da HCV ed epatopatia cronica in Giappone, l’incidenza di linfoma non Hodgkin (soltanto quattro casi) non era aumentata in modo significativo; tuttavia il follow-up medio durò sei anni, spiegando, forse, che la mancata differenza può essere dovuta, almeno in teoria, al troppo breve periodo di latenza dopo l’infezione da HCV. In un gruppo di 2533 donne infettate da HCV negli anni 1978 e 1979 non fu osservata alcuna differenza dell’incidenza di linfoma, e molte di queste donne furono trattate con interferone da solo o in combinazione con la ribavirina. In uno studio condotto su 4840 soggetti in California, sono stati esaminati i campioni di siero raccolti in media 21 anni prima per la presenza di anticorpi anti-HCV in soggetti che svilupparono un linfoma non Hodgkin; in nessuno dei campioni dei pazienti affetti da linfoma era presente il RNA del virus dell’epatite C.
L’argomento più valido a favore di un ruolo dell’infezione da HCV nella patogenesi del linfoma non Hodgkin viene dagli studi di intervento. La regressione del linfoma dello stomaco MALT dopo eradicazione dell’infezione da Helicobacter con antibiotici può servire da modello. Infatti, la terapia antivirale sembra essere uno strumento efficace per eliminare la proliferazione clonale dei linfociti B nei pazienti con infezione cronica da HCV e per prevenire lo sviluppo successivo del linfoma. Per esempio la regressione dell’espansione monoclonale dei linfociti B sia nel midollo che nel sangue periferico è stata dimostrata in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale e linfoma non Hodgkin, nei quali il trattamento con interferone riuscì ad eliminare il virus. È noto che la maggioranza dei pazienti con linfoma splenico della zona marginale e infezione da HCV può ottenere una remissione completa della malattia dopo trattamento con il solo interferone.
Ancora, sono noti dei casi di pazienti affetti da immunocitoma associato a HCV i quali furono dapprima trattati con chemioterapia ottenendo una risposta parziale e riuscirono ad ottenere la completa eliminazione del virus ed una remissione istologica clinica completa di lunga durata del processo linfoproliferativo dopo terapia con interferone.

Sebbene l’interferone come singolo farmaco sembra essere una ragionevole ed efficace opzione per i linfomi non-Hodgkin a basso grado associati all’infezione da HCV, esso si dimostra chiaramente inadeguato nei linfomi ad alto grado di malignità o a malignità intermedia nei quali è necessario aggiungere la chemioterapia. Comunque, persino in questi casi, la terapia antivirale può svolgere un ruolo nel trattamento di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia nei soggetti infettati da HCV.

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi mostra che la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è del 15%, più elevata rispetto a quella riportata non soltanto nella popolazione generale ma anche in altri pazienti con neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin. I risultati suggeriscono un ruolo eziopatogenetico del virus dell’epatite C nella linfomagenesi a cellule B.

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.

Commento
HCV non può essere considerato un virus oncogeno classico, giacché non inserisce la sua sequenza di acido nucleico in quella delle cellule ospiti. Tuttavia esso induce la trasformazione delle celle neoplastiche in modo indiretto, contribuendo ad alterare le caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite. S’ipotizza che HCV eserciti uno stimolo cronico sul sistema immunitario, e faciliti lo sviluppo e la selezione di cloni neoplastici anomali, in uno scenario molto simile a quello che si osserva nei linfomi dello stomaco di tipo MALT. Gli studi sperimentali confermano questa ipotesi, dal momento che il recettore specifico per HCV localizzato sia sugli epatociti che sui linfociti B, che è stato denominato CD81, funzionerebbe come il sito di legame della proteina E2 del virus.
Inoltre i risultati di studi epidemiologici confermano l’ipotesi del coinvolgimento di HCV nella patogenesi di linfomi non Hodgkin a linfociti B poiché la prevalenza media dell’infezione da HCV calcolata in 5632 pazienti dei 50 studi inclusi in questa revisione sistematica era del 13%. Tuttavia bisogna notare come ci sia una notevole variabilità per quanto riguarda la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi nelle varie regioni di provenienza degli studi. Per esempio, gli studi italiani riportano una prevalenza media superiore anche al 20%, seguita dagli studi giapponesi con il 14%, mentre i corrispondenti dati dagli Stati Uniti sono 15% e per gli altri paesi europei soltanto 6,4%. Inoltre differenze spesso notevoli si riscontrano persino negli studi effettuati nello stesso paese. Questi risultati apparentemente contraddittori sembrano coinvolgere altri fattori ambientali, genetici o di altro tipo e possono essere presenti in combinazione con l’infezione da HCV per innescare l’espansione monoclonale dei linfociti B e la loro trasformazione in linfoma non Hodgkin. Per quanto riguarda i fattori genetici, si ipotizza che possa esistere una correlazione di tipo etnico fra malattie linfoproliferative e infezione da HCV. Questo potrebbe spiegare la variabile associazione negli studi statunitensi, che è una società eterogenea multirazziale con peculiari caratteristiche demografiche regionali.
Per esempio nella zona di Los Angeles è stata riportata una prevalenza dell’infezione da HCV nei soggetti con linfoma non Hodgkin a linfociti B del 22%, ma con una prevalenza del 78% nei soggetti di etnia ispanica e soltanto del 6% per i bianchi non ispanici; tuttavia, in altre aree della stessa città, ma con una popolazione che era soltanto del 25% ispanica ed afro americana, la prevalenza riportata dell’infezione da HCV nei soggetti affetti da linfomi non Hodgkin a linfociti B era solo 11,5%.
Altri fattori possono contribuire alla variazione geografica osservata in questa revisione: 1) la prevalenza dell’infezione da HCV nella popolazione generale: infatti HCV sembra essere associato con il linfoma non Hodgkin a linfociti B principalmente nelle aree dove la sua prevalenza è elevata come in certe zone dell’Italia; 2) il genotipo di HCV: è stato suggerito che diversi genotipi di HCV possono avere un variabile grado di linfotropismo o di potenziale cancerogeno per lo sviluppo dei linfomi non Hodgkin; tuttavia alcuni studi non hanno dimostrato alcuna correlazione fra genotipo del virus e linfoma non Hodgkin; 3) gli studi epidemiologici: la presenza di anticorpi anti-HCV senza l’analisi del RNA di HCV può sottostimare la reale prevalenza dell’infezione di HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin; questa è una conseguenza, probabilmente della risposta anomala quantitativa e qualitativa contro il virus osservata nei pazienti con malattie linfoproliferative; 4) bisogna ricordare che non tutti i linfomi sono associati con l’infezione da HCV; la differente distribuzione dei vari tipi istologici negli studi pubblicati può spiegare, almeno in parte, questa discrepanza. Per esempio il linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma è il tipo istologico più frequente associato con i linfomi HCV-correlati, con un tasso d’ infezione variabile dal 26% al 49% di tutti i casi. Inoltre in molti degli studi italiani fu osservata una forte associazione con la crioglobulinemia, mentre la percentuale dei pazienti con crioglobulinemia presente negli altri studi era prossima allo zero.
L’elevata prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è stata confermata dagli studi caso-controllo inclusi in questa metà analisi con una media del 15%. La variabile prevalenza in questi studi dell’infezione da HCV deve prendere in considerazione il diverso tipo di controlli utilizzati. Infatti, quando il gruppo di controllo era rappresentato da donatori di sangue o soggetti sani, nei quali si osserva una prevalenza media dell’infezione da HCV soltanto nell’1,5%, l’odds ratio per l’associazione tra HCV e linfoma non Hodgkin a linfociti B era anche superiore al 10% (e aumentava 14% quando si consideravano soltanto gli studi italiani). Tuttavia, probabilmente, i donatori di sangue non rappresentano il gruppo di controllo più appropriato perché ha una prevalenza sierologica inferiore rispetto alla popolazione generale.
Il basso tasso di infezione da HCV in questo gruppo di soggetti può avere esagerato le differenze nei confronti della popolazione dei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a linfociti B. Infatti, se si considerano altri gruppi di controllo, per esempio soggetti affetti da patologia non neoplastica o da neoplasie non ematologiche, con tassi di prevalenza dell’infezione da HCV più elevati , l’odds ratio era, come atteso, basso. Considerando le altre neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin a linfociti B come gruppo di controllo, l’ odds ratio era 4,2 (che aumentava fino a 7,8 quando soltanto gli studi italiani erano considerati). Negli studi in cui è stato confrontato il rischio di infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B e in quelli con un fenotipo a linfociti T, l’associazione era presente era soltanto per linfomi del primo tipo. Questi dati suggeriscono che l’infezione da HCV gioca un chiaro ruolo patogenetico soltanto nei linfomi a cellule B escludendo che possa essere un’infezione sovrapposta a causa delle solite procedure ematologiche come biopsia midollare, chemioterapia, trasfusione di globuli rossi ecc. Tuttavia altri studi non hanno osservato alcuna differenza nella prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con diverso tipo istologico di linfoma non Hodgkin.
L’associazione fra esposizione ad HCV e linfoma non Hodgkin può essere spiegata in due modi: primo, i pazienti infettati da HCV hanno un aumentato rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin, oppure secondo i pazienti affetti da linfoma hanno un aumentato rischio di infezione da HCV a causa della compromissione della risposta immunitaria.
Negli studi retrospettivi non è possibile stabilire se l’infezione da HCV avvenga prima o dopo la comparsa del linfoma. È possibile che l’infezione da HCV sia stata contratta almeno parte dei pazienti, soprattutto negli studi meno recenti, in seguito alla trasfusione di prodotti e derivati del sangue durante la terapia di supporto per il linfoma. Alcuni studi non mostrano una significativa associazione fra storia di trasfusione durante la malattie linfoproliferative e prevalenza di HCV. Inoltre sono riportati periodi di latenza variabili da pochi mesi a 33 anni fra infezione da HCV e successiva comparsa di linfoma. Infine alcuni autori hanno osservato che i fattori di rischio per l’infezione da HCV erano presenti prima della diagnosi di linfoma non Hodgkin a volte anche di molti anni.
I pochi dati provenienti da studi prospettici forniscono risultati contraddittori. In uno studio prospettico su 2162 pazienti con infezioni da HCV ed epatopatia cronica in Giappone, l’incidenza di linfoma non Hodgkin (soltanto quattro casi) non era aumentata in modo significativo; tuttavia il follow-up medio durò sei anni, spiegando, forse, che la mancata differenza può essere dovuta, almeno in teoria, al troppo breve periodo di latenza dopo l’infezione da HCV. In un gruppo di 2533 donne infettate da HCV negli anni 1978 e 1979 non fu osservata alcuna differenza dell’incidenza di linfoma, e molte di queste donne furono trattate con interferone da solo o in combinazione con la ribavirina. In uno studio condotto su 4840 soggetti in California, sono stati esaminati i campioni di siero raccolti in media 21 anni prima per la presenza di anticorpi anti-HCV in soggetti che svilupparono un linfoma non Hodgkin; in nessuno dei campioni dei pazienti affetti da linfoma era presente il RNA del virus dell’epatite C.
L’argomento più valido a favore di un ruolo dell’infezione da HCV nella patogenesi del linfoma non Hodgkin viene dagli studi di intervento. La regressione del linfoma dello stomaco MALT dopo eradicazione dell’infezione da Helicobacter con antibiotici può servire da modello. Infatti, la terapia antivirale sembra essere uno strumento efficace per eliminare la proliferazione clonale dei linfociti B nei pazienti con infezione cronica da HCV e per prevenire lo sviluppo successivo del linfoma. Per esempio la regressione dell’espansione monoclonale dei linfociti B sia nel midollo che nel sangue periferico è stata dimostrata in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale e linfoma non Hodgkin, nei quali il trattamento con interferone riuscì ad eliminare il virus. È noto che la maggioranza dei pazienti con linfoma splenico della zona marginale e infezione da HCV può ottenere una remissione completa della malattia dopo trattamento con il solo interferone.
Ancora, sono noti dei casi di pazienti affetti da immunocitoma associato a HCV i quali furono dapprima trattati con chemioterapia ottenendo una risposta parziale e riuscirono ad ottenere la completa eliminazione del virus ed una remissione istologica clinica completa di lunga durata del processo linfoproliferativo dopo terapia con interferone.

Sebbene l’interferone come singolo farmaco sembra essere una ragionevole ed efficace opzione per i linfomi non-Hodgkin a basso grado associati all’infezione da HCV, esso si dimostra chiaramente inadeguato nei linfomi ad alto grado di malignità o a malignità intermedia nei quali è necessario aggiungere la chemioterapia. Comunque, persino in questi casi, la terapia antivirale può svolgere un ruolo nel trattamento di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia nei soggetti infettati da HCV.

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi mostra che la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è del 15%, più elevata rispetto a quella riportata non soltanto nella popolazione generale ma anche in altri pazienti con neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin. I risultati suggeriscono un ruolo eziopatogenetico del virus dell’epatite C nella linfomagenesi a cellule B.

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.

MATERIALI E METODI
Criteri di inclusione
Cento e trentotto pazienti con recente (<6 mesi) diagnosi obiettiva di TEV idiopatica sono stati arruolati nello studio. Nove erano affetti da embolia polmonare (EP) isolata, e 16 da EP più TVP. La TVP è stata confermata con l'ecografia Doppler (DUS). La EP è stata documentata con la tomografia computerizzata.
La TEV idiopatica è stata definita dall'assenza di: gravidanza o puerperio, di neoplasie attive note, recenti (<3 mesi) interventi chirurgici o traumi, fratture, immobilizzazione, mancata profilassi antitrombotica in cui sarebbe stata indicata, malattia acuta internistica, uso di contraccettivi orali, viaggi su lunga distanza, un storia di tromboembolismo venoso o di aborto ricorrente. Quando almeno uno dei fattori di rischio precedentemente elencati era presente, la tromboembolia venosa è stata definita come secondaria ed i pazienti furono esclusi dallo studio.

La sindrome metabolica, MS, è stata diagnosticata in presenza di almeno tre criteri (National Cholesterol Education Adult Treatment Panel III) sulla base di obesità addominale (circonferenza vita> 102 cm negli uomini e> 88 cm per le donne), trigliceridi ≥ 150 mg/dl, HDL -colesterolo <40 mg / dL per gli uomini e <50 mg / dl per le donne, pressione arteriosa ≥ 130 mmHg e / o ≥ 85 mmHg e glicemia a digiuno ≥ 100 mg / dL. L'obesità è stata definita come un BMI ≥ 30.

L'età media nei casi e controlli è stato di 41,8 ± 13,0 e 43,4 ± 15,7 anni, e il BMI medio nei due gruppi era 30,4 ± 4,1 e 29,6 ± 3,9 ( P = 0,79 e P = 0.81, rispettivamente).
Tra i 138 pazienti con VTE, 112 (81%) avevano anche una NAFLD , contro 84 su 276 (30%) dei controlli (RR = 2.7, 95% CI: 2,2-3,2, p <0,0001).

Commento
È stata osservata una prevalenza significativamente maggiore di NAFLD in pazienti con TEV idiopatica rispetto ai controlli, che è stato confermata dopo aggiustamento per trombofilia ereditaria.
I dati dello studio danno credito alla possibilità che il TEV possa rappresentare un evento precoce clinico in una malattia vascolare generalizzata che coinvolge la circolazione venosa e arteriosa.
Nel tentativo di comprendere la complessa interazione tra TEV e NAFLD è necessario ipotizzare che le due patologie condividano meccanismi comuni.

Per quanto riguarda il PAI-1 è noto che il grasso addominale, la steatosi epatica ed i livelli di trigliceridi sierici sono fattori predittivi indipendenti dei livelli plasmatisi di PAI in un campione non selezionato di adulti di sesso maschile dopo aggiustamento per età e terapia. Inoltre, il fattore pro-angiogenico, il fattore di crescita endoteliale vascolare, che è generalmente considerato il fattore principale che determina l'aumentato rischio di TEV in pazienti con cancro, svolge un ruolo chiave nella patogenesi della NAFLD. Recenti prove hanno dimostrato che i pazienti con NAFLD hanno elevati livelli circolanti di ICAM-1, chiarendo alcuni aspetti della correlazione fra NAFLE e flogosi patica. Un altro collegamento interessante è rappresentato dal fumo, che è un fattore di rischio comune per lo sviluppo di TEV. L'esposizione al fumo di tabacco può accelerare lo sviluppo della NAFLD sperimentale.
Anche se i pazienti con cancro erano stati esclusi dallo studio, alcuni pazienti con TEV potrebbero avere avuto un cancro occulto al momento dell'indagine. L'impatto del cancro occulto sulle componenti della SM è sconosciuta. Per quanto riguarda la definizione di TEV idiopatica, lè stata definita come la TEV che si verifica in pazienti senza i più frequenti fattori di rischio noti. Sulla base della definizione degli autori, altri fattori di rischio potrebbe essere stati misconosciuti , ma è improbabile che questo limite abbia influenzato in modo significativo i risultati dello studio. Un altro potenziale punto critico riguarda le dimensioni dello studio, che non era molto grande.

In conclusione, lo studio dell'eventuale associazione tra NAFLD e TEV deve proseguire.

Riferimenti bibliografici

Premesse

I pazienti, che non possono essere sufficientemente alimentati attraverso il tratto gastrointestinale, hanno il diritto fondamentale a ricevere la NPT. Questo vale anche per il gruppo sempre più numeroso di pazienti che non sono in grado di dare il loro consenso. Obiettivi generali del sostegno nutrizionale sono di fornire una nutrizione adeguata per quanto riguarda la prevenzione della malnutrizione e delle sue conseguenze (aumento della morbilità e mortalità), promuovendo così il miglioramento del decorso e della prognosi della malattia e / o della qualità della vita per il paziente. Nel singolo paziente, gli obiettivi specifici del supporto nutrizionale sono determinati tenendo conto delle esigenze del paziente. Il supporto nutrizionale mira ad impedire la perdita di peso, a migliorare lo stato nutrizionale e a fornire benefici sulla situazione clinica generale. Al contrario, l’obiettivo della nutrizione palliativa effettuata a pazienti con malattie in fase terminale è di sostenere la qualità della vita.

Le decisioni d’inizio e di fine della NPT spettano al medico incaricato, in considerazione della volontà del paziente. Anche gli altri operatori sanitari impegnati nel trattamento del paziente ed i suoi parenti dovrebbero essere coinvolti nel processo decisionale per quanto possibile e opportuno. In caso di divergenza di opinioni, una consultazione del comitato etico è raccomandata.
La richiesta del paziente di rinunciare alla NPT dovrebbe essere rispettata. In caso d’inesistenza del consenso informato e trovandosi nella necessità di determinare la presumibile volontà di un paziente, può essere utile stabilire se il paziente ha registrato in precedenza tali desideri e le situazioni in cui essi dovrebbero essere seguiti, per esempio in un testamento biologico. Nel redigere il suo testamento biologico, il medico che assiste il paziente dovrebbe far includere le possibili indicazioni per la nutrizione enterale o parenterale oltre alle conseguenze della rinuncia all’alimentazione e all’apporto di liquidi nelle varie fasi di una malattia.

Indicazioni per la Nutrizione Parenterale Totale

L’indicazione medica per la nutrizione artificiale è classicamente presente quando al paziente non è “consentito” o quando egli “non può” mangiare o essere alimentati per via enterale. La NPT è indicata se il tratto gastrointestinale è parzialmente funzionante o non funziona per niente. La grave malnutrizione può anche essere un’indicazione (almeno parziale) per la NPT nonostante vi sia la possibilità di fornire la nutrizione enterale.
Gli aspetti medici, legali ed etici, come descritto di seguito, sono da considerare al momento di decidere l’indicazione per il supporto nutrizionale artificiale. Nella valutazione dei criteri medici va notato che un buono stato nutrizionale ha un effetto positivo non solo sul decorso della malattia ma anche sulla qualità soggettiva di vita. La malnutrizione imminente deve essere trattata come un fattore che aumenta il rischio di un’evoluzione i negativa della patologia del paziente.
Nel definire l’indicazione alla NPT, devono essere chiari le finalità e gli obiettivi della NPT, e l’atteggiamento del paziente verso di essa. La volontà del paziente, la prognosi e la qualità soggettiva di vita spesso cambiano ripetutamente con il trattamento e durante il decorso della malattia. Pertanto, l’indicazione alla NPT deve essere rivaluta periodicamente.

Controindicazioni

Oltre alle controindicazioni mediche assolute, la NPT è controindicata quando il paziente può essere sufficientemente alimentato per via orale o per via enterale mediante un sondino naso-gastrico o PEG / PEJ, rispettivamente. Per motivi giuridici ed etici la NPT deve essere omessa se il paziente rifiuta di acconsentire alla NPT o se il rifiuto risulta dalla volontà presunta, dal momento che il paziente ha riconosciuto, valutato e accettato le possibili conseguenze della sua scelta.

Responsabilità medica della cura del paziente terminale

Il decorso di una malattia terminale può essere suddiviso diviso in fase di riabilitazione, fase preterminale e fase terminale. L’obiettivo del trattamento durante la fase di riabilitazione, che a volte può durare per anni, è quello di restituire o mantenere l’indipendenza del paziente. Gli obiettivi terapeutici ed i principali bisogni di cure devono essere riconsiderati nella fase preterminale, che può durare settimane e mesi, e nella fase terminale durante il quale la morte del paziente è imminente . Gli obiettivi principali in queste ultime fasi sono l’alleviamento dei sintomi e della sofferenza, il mantenimento della qualità della vita, favorire l’auto-determinazione e il diritto ad una “buona morte” . Gli obiettivi classici della nutrizione, come il mantenimento dello stato nutrizionale, delle funzioni di sostegno ed un influsso positivo sul decorso della malattia o della durata della vita, sono di scarsa rilevanza nel caso delle cure terminali.
Il compito di reprimere le penose sensazioni di fame e sete assume un’ importanza primaria. I bisogni ei desideri del paziente possono cambiare durante l’ultima fase della vita, periodo nel quale i singoli individui si differenziano per il comportamento e le loro necessità fino alla loro morte. La nutrizione artificiale è indicata solo dopo aver attentamente considerato i potenziali rischi e benefici sulla base dei nuovi obiettivi. Secondo gli studi, i pazienti spesso hanno la bocca secca, sensazione di sazietà precoce, malessere e disgeusia, ma raramente avvertono fame e sete. La fame e la sete possono, tuttavia, spesso essere risolti con assunzione di solo piccole quantità di liquidi e di cibo per via orale. L’assunzione indiscriminata di elevate quantità di liquidi può essere problematica se ne deriva edema (in particolare edema polmonare), mancanza di respiro, nausea, vomito, e aumento della produzione di urina. Un’osservazione dettagliata dei paziente è necessaria, poiché sintomi come la xerostomia e la sete non correlano con lo stato d’idratazione del corpo. L’assunzione di liquidi per via parenterale non sempre si traduce in un miglioramento del sintomo sete. Le sensazioni di xerostomia e di sete sono anche causate da farmaci, ossigenoterapia, respirazione attraverso la bocca così come da paura e depressione. Misure come la cura delle labbra (pulizia e trattenere l’umidità in bocca) e della bocca con collutori, offerta frequente di fluidi, e l’applicazione di pezzetti o di cubetti di ghiaccio devono essere i principali interventi preliminari, per trattare la xerostomia e la sete . L’idratazione può essere necessaria se il paziente lamenta ancora sete, nonostante una buona cura. Altri motivi possono essere un’improvvisa, inspiegabile confusione ed inspiegabile e le azioni tossiche degli stupefacenti. Basse quantità di liquido, cioè 1000 ml/24 h, devono essere somministrate tramite un accesso periferico al fine di prevenire la disidratazione.

Pazienti in grado di fornire il consenso

L’inserimento di un catetere venoso centrale e la somministrazione di NPT sono giuridicamente valutati come un danno fisico del corpo, che sono, pertanto, effettuabili solo con il consenso del paziente, finché è in grado di fornirlo.
La capacità di consenso non significa capacità giuridica in termini di diritto civile. Bambini e adolescenti di età superiore ai 14 anni sono solitamente in grado di dare il consenso. I pazienti, per i quali un tutore legale è stato nominato a causa di problemi di salute rimangono anche potenzialmente in grado di consenso in tutti i settori. La capacità di consenso deve essere controllata in ogni singolo caso e per ogni misura su base individuale. Il consenso deve essere accettato solo se il paziente è in grado di riconoscere natura, significato e importanza dell’intervento, nonché le conseguenze della rinuncia a tale intervento, ed è in grado di prendere una determinata decisione autonomamente . Se la capacità di consenso è stata stabilita dal medico, il parere del tutore,dei parenti o di persone responsabili della cura e della custodia del paziente è giuridicamente irrilevante.
La capacità del consenso può essere ridotta per domande complesse, ma può rimanere per quelle più semplici. Pertanto, è opportuno verificare se la decisione a favore o contro la nutrizione può essere pienamente compresa intellettualmente ed emotivamente, da parte del paziente .

Pazienti che non sono in grado di dare il consenso

Se il paziente non è in grado di dare il consenso, un tutore nominato dal paziente, o il rappresentante nominato dal tribunale (se il paziente non ha fornito nominativi) può prendere la decisione. L’avvio di un procedimento giudiziario di nominare un tutore è legalmente perseguibile solo in casi di urgenza. Il tribunale locale è responsabile del procedimento.
Il testamento biologico è il documento più importante nel determinare la volontà del paziente. Se il paziente ha fatto dichiarazioni in un testamento biologico per quanto riguarda la NPT e le situazioni in cui deve essere evitata, allora questo testamento biologico è giuridicamente vincolante per i medici e per i rappresentanti del paziente in base all’attuale giurisdizione e alle linee guida della Camera federale dei medici. Un ricorso al giudice per la decisione di sospendere la NPT si rende necessario soltanto quando vi è un’indicazione per la nutrizione da un punto di vista medico, ma il tutore sceglie di andare contro la consulenza medica nutrizionale e rifiuta la NPT, e la questione non può essere risolta.
La prescrizione e la somministrazione della NPT è compito del medico. Il medico rimane responsabile anche se i singoli passaggi sono delegati al personale infermieristico. La responsabilità personale del farmacista per la preparazione e la miscelazione della composizione rimane inalterata. Le composizioni utilizzate e la quantità prescritta, così come il numero di serie della sacca, devono essere documentate.

Riferimenti bibliografici

1: Rothaermel S, Bischoff SC, Bockenheimer-Lucius G, Frewer A, Wehkamp KH,Zuercher G; Working group for developing the guidelines for parenteral nutrition of The German Association for Nutritional Medicine. Ethical and legal points ofview in parenteral nutrition – Guidelines on Parenteral Nutrition, Chapter 12. Ger Med Sci. 2009 Nov 18;7:Doc16. Review. PubMed PMID: 20049079; PubMed CentralPMCID: PMC2795379.

In conclusione, gli autori di questo studio hanno osservato un significativo aumento del rischio di fratture osteoporotiche nei pazienti che assumono inibitori di pompa protonica per periodi prolungati, specificatamente per oltre sette anni. L’uso di questi farmaci per almeno cinque anni aumenta anche il modo significativo il rischio di frattura dell’anca. Nell’esperienza dei ricercatori canadesi l’uso per periodi meno prolungati degli inibitori di pompa protonica non aumenta il rischio di fratture ossee osteoporotiche. Pertanto, come per qualsiasi altro farmaco, si raccomanda di assumere gli inibitori di pompa protonica soltanto per indicazioni cliniche ben definite per le quali è stata dimostrata la loro efficacia e soltanto se sono effettivamente necessari.

Riferimenti bibliografici

1: Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ. 2008 Aug 12;179(4):319-26. PubMed PMID: 18695179; PubMed Central PMCID: PMC2492962.

Gli effetti della terapia di eradicazione poterono essere valutati in 825 (83%) dei 998 pazienti infettati. L’eradicazione dell’infezione era stata ottenuta in 699 (84%) di questi 825 pazienti. La percentuale di successo dell’eradicazione era 89,7% (IC 95%, 85,1%-93,5%). Con l’eccezione di uno studio giapponese, nel quale era riportata una percentuale di successo insolitamente bassa di eradicazione (42,9%), negli altri studi era segnalato un tasso di eradicazione superiore al 70%.
In tutti gli studi, tranne che in uno, l’eradicazione consisteva della cosiddetta triplice terapia, una combinazione di amoxicillina, di claritromicina e di un inibitore di pompa protonica, somministrata solitamente per 1 o 2 settimane. In un singolo studio dal Messico, fu utilizzato un protocollo a 4 farmaci, che consisteva degli stessi 3 farmaci più bismuto subsalicilato.

Risposta delle piastrine alla terapia di eradicazione

Nella maggior parte degli studi, le risposte complete e parziali furono definite secondo soglie predefinite del numero delle piastrine; tuttavia, queste soglie erano diverse nei vari studi. Secondo i criteri adottati per questa revisione sistematica, le risposte complete e totali furono osservate nel 42,7% (IC 95%, 31,8%-53,9%) e 50,3% (IC 95%, 41,6%-59,0%) di 696 pazienti, rispettivamente. Limitando l’analisi ai pazienti con un numero di piastrine basale ≤30 109/L (15 studi, 222 pazienti con H pylori eradicato), il tasso di risposte complete era 20,1% (IC 95%, 13, 5%-26,7%) ed il tasso di risposte globali era 35,2% (IC 95%, 28,0%-42,4%).
Le risposte variavano dal 7% in una casistica americana al 100% di uno studio giapponese. L’analisi separata degli studi Giapponesi rivelava un tasso di risposte complete del 43,5% (IC 95%, 31,1%-56,3%) e un tasso di risposte globali del 57,9% (IC 95%, 50,1%-65,4%). I tassi di risposte complete e totali per i pazienti di altri paesi erano 27,3% (IC 95%, 8,9%-51,2%) e 38,3% (IC 95%, 50,1%-65,4%), rispettivamente.
Gli autori di questa review osservarono una correlazione positiva significativa fra prevalenza dell’infezione da H pylori nei pazienti con ITP e risposta delle piastrine alla terapia di eradicazione.
Risposte significative in pazienti in cui l’eradicazione di H pylori non riuscì furono descritte soltanto in un grande studio giapponese retrospettivo. In quello studio, 15 di 46 pazienti (33%) nei quali la terapia di eradicazione fallì svilupparono ugualmente una risposta delle piastrine. Tuttavia, nessuno dei 41 pazienti non infetti in 6 studi trattati con la terapia di eradicazione mostrò un recupero significativo delle piastrine.

Tempo alla risposta e durata della risposta

Il periodo di valutazione della risposta delle piastrine dopo la terapia di eradicazione era predefinito, ma variabile da studio a studio. La maggior parte degli studi prevedeva la prima valutazione del numero delle piastrine 1 mese dopo terapia di eradicazione, anche se in altri studi la valutazione finale era a 6 mesi. Tuttavia, il recupero delle piastrine in uno studio fu osservato già 3 giorni dopo l’eradicazione, ed in un altro ci fu un loro rapido aumento in 1 settimana nella metà dei responders. In uno studio italiano, il miglioramento iniziale del numero delle piastrine fu osservato generalmente 2 settimane dopo il completamento dell’eradicazione. Risposte tuttavia sono state osservate anche parecchie settimane dopo la terapia antibiotica. La durata della risposta non fu segnalata in 4 studi. Negli studi rimanenti, la durata mediana del follow-up per i rispondenti variava da 4 a 43,5 mesi. Le risposte erano mantenute al momento dello studio in oltre il 90% dei rispondenti. Nello studio italiano con il follow-up più lungo (mediana 43,5 mesi, range 18-90 mesi), soltanto 1 su 23 pazienti ebbe una recidiva di ITP 7 o più mesi dopo l’eradicazione. Le ricadute di ITP in qualche caso erano associate con la reinfezione da H pylori e possono rispondere ad una seconda terapia di eradicazione.

Fattori predittivi di una risposta alla terapia di eradicazione di H pylori

Le caratteristiche cliniche dei pazienti furono analizzate per la loro associazione con la risposta delle piastrine in 13 studi, compresi 511 casi in cui batteri furono eradicati. I fattori predittivi della risposta erano eterogenei nei vari studi, al pari dei tassi di risposta. La caratteristica associata più frequentemente con le migliori probabilità di risposta era un durata più breve della ITP, che è stata trovata significativa in 3 studi con complessivamente 257 casi di infezione da H pylori. In particolare, la durata di malattia era 89,1 (±71,2) mesi nei responders contro 181 (±124,6) mesi nei nonresponders (P< 0,001) nello studio di Kodama et al; 14 (±7) mesi contro 34 (± 23) mesi (P= 0,035) nello studio di Stasi et al; e 78,24 (±56,04) mesi contro 118,2 (±93.24) mesi (P< 0,001) nello studio di Fujimura et al. Vi sono dati contrastanti circa il valore predittivo di alcune caratteristiche quali l’età ed il numero di base delle piastrine. Una predisposizione genetica alla risposta è stata suggerita da uno studio italiano, nel quale la presenza dell’allele HLA-DQB1*03 era collegata con più alte percentuali di risposta. In uno studio, una risposta completa era associata con assenza di precedente terapia con prednisone, mentre in un altro la concomitante terapia con corticosteroide era un po’ più frequente nei nonresponders che nei responders. Infine, in 5 studi, comprendenti complessivamente 130 pazienti, non fu segnalata alcuna associazione fra le caratteristiche basali e risposta delle piastrine.
Indipendentemente dalle diverse associazioni, i tassi di risposta erano più frequenti nelle zone dove H pylori è più prevalente.

Commento

L’analisi primaria di efficacia doveva stabilire se l’eradicazione del batterio produce una risposta duratura della piastrine: glia autori osservarono che ciò avviene in circa il 50% degli adulti con ITP. C’erano importanti variazioni del tasso di risposte fra le varie casistiche. Non c’erano gruppi di controllo di specifici e pochi pazienti non infetti ricevettero la terapia di eradicazione. È importante rilevare che la maggior parte degli studi provenivano dal Giappone e che i pazienti giapponesi rappresentavano quasi due terzi della popolazione con ITP analizzata in questa rassegna. La preponderanza degli studi da un paese dove i tassi di infezione e di risposta alla terapia si eradicazione sono costantemente superiori ad altri paesi aggiunge un altro potenziale errore sistematico alla analisi e suggerisce cautela nella generalizzabilità dei risultati.
I tassi di risposta sembravano inferiori nei pazienti con piastrinopenia più severa, ma questa osservazione può non essere corretta. Infatti, l’analisi dei risultati è stata ostacolata dalla mancanza dei dati individuali dei pazienti in alcuni degli studi giapponesi, nei quali elevate percentuali di risposta sono stati ottenute anche in gruppi con numero di piastrine mediamente inferiore. I risultati di alcuni studi giapponesi contraddicono l’impressione generale che l’eradicazione di H pylori non è efficace in pazienti con ITP grave.
Per molti degli studi, il periodo di follow-up era relativamente breve, ma il tempo minimo era di 4 mesi. Anche se non ottimale, questo può essere un periodo clinicamente significativo per un paziente con ITP cronica. Tuttavia, i benefici reali dell’eradicazione di H pylori sulla storia naturale di ITP, soprattutto nel lungo termine dopo l’avvenuta eradicazione, devono ancora essere dimostrati. Ancora, una percentuale notevole di pazienti precedentemente era stata curata con terapia immunosoppressiva o la ricevette assieme alla terapia di eradicazione. Questo fattore può essere un motivo di errore quando si valuta la risposta delle piastrine all’eradicazione batterica. Altre due rassegne sistematiche sugli effetti dell’eradicazione H pylori sul numero delle piastrine sono state pubblicate. Entrambe hanno utilizzato criteri differenti dalla presente review per la selezione degli studi e hanno considerato un numero totale di pazienti considerevolmente inferiore, ma entrambe giunsero a conclusioni simili a quelle di Stasi et al.
C’era una differenza statisticamente significativa nell’aumento del numero delle piastrine nei pazienti nei quali l’eradicazione riusciva in confronto con i gruppi di controllo. Il successo dell’eradicazione di H pylori era altamente significativa come variabile in grado di spiegare l’aumento del numero delle piastrine. A causa del numero molto piccolo dei pazienti con ricaduta della piastrinopenia negli studi pubblicati, il valore della ripetizione dei test diagnostici per la presenza di H pylori non è stato dimostrato. Nell’ esperienza limitata di Stasi et al. i pazienti recidivati sono spesso reinfettati e possono beneficiare da un altro ciclo di terapia di eradicazione.
I tassi di risposta sono grossolamente equivalenti a quelle ottenibili con il rituximab, un dato che potrebbe non essere semplicemente casuale. Diversi studi hanno evidenziato anomalie dei linfociti T in un sottogruppo di pazienti con ITP. due studi hanno dimostrato che la mancata normalizzazione di tali difetti in risposta alla splenectomia o al rituximab è associata con un basso tasso di risposte a queste terapie. Queste osservazioni possono avere importanza in rapporto alla risposta all’eradicazione del batterio, essendo noto che una parte dei pazienti con anomalie delle cellule T sembrano rispondere meno alla terapia immunomodulatoria. Questa ipotesi deve comunque essere dimostrata in studi prospettici.
La review di Stasi et al dimostra anche una correlazione fra prevalenza dell’infezione da HP nelle varie nazioni e percentuali di risposte all’eradicazione. Un aspetto interessante è che i tassi di risposta erano superiori nei paesi con maggior prevalenza di HP- un meccanismo plausibile di questa associazione potrebe essere la diversa struttura della proteina cagA nei vari ceppi di HP. La proteina cagA è stata identificata come la migliore candidata patogenetica per la piastrinopenia idiopatica in due studi molecolari, i quali hanno dimostrato una somiglianza strutturale fra cagA e antigeni piastrinici e l’associazione fra successo dell’eradicazione di HP, scomparsa degli anticorpi anti cagA ed aumento della conta piastrinica.
La positività di cagA varia nei ceppi di HP isolati nei diversi paesi. Per esempio in Giappone, dove sia i tassi di infezioni che quelli di risposta all’eradicazione sono più elevati rispetto ad altre nazioni, la maggioranza dei ceppi di HP esprimono cagA, mentre la percentuale dei ceppi cagA+ in occidente è molto più bassa. Inoltre la sequenza aminoacidica di cagA è diversa nei ceppi di HP provenienti dai paesi asiatici rispetto a quelli isolati in altri paesi occidentali. La risposta immunologica ad HP e l’influenza su di essa della terapia di eradicazione non è stata valutata a fondo, per cui i meccanismi biologici alla base delle risposte eterogenee al batterio ed alla sua eradicazione rimangono sostanzialmente ignote. L’espressione di cagA è quasi sempre associata con una flogosi più intensa e una malattia più grave, e contribuisce allo sbilanciamento del rapporto Th1/Th2 in favore dei primi mediante diversi meccanismi che portano ad un arresto del ciclo cellulare dei linfociti T. Da questo punto di vista, può essere interessante osservare cha la ITP cronica è anche associata con una polarizzazione di tipo Th1.
Dati recenti indicano anche che cagA può causare anomalie nelle cellule epiteliali, compreso l’aumento di Plasminogen Activator Inhibitor-1, che sembra contribuire alla rottura della tolleranza oltre che al mimetismo molecolare. Pertanto si può ipotizzare che i ceppi di HP cagA+ creino un ambiente immunologico che facilita lo sviluppo e/o la persistenza di ITP.
Lo studio dimostra che la risposta clinica può osservarsi anche prima di una settimana dall’inizio della terapia di eradicazione, ancora prima, cioè, che sia ridotta la sintesi anticorpale plasmacellulare. Due recenti osservazioni possono spiegare questo fenomeno. In uno di essi, Asaghi et al. hanno dimostrato un miglioramento dell’autoimmunità e della cinetica piastrinica una settimana dopo l’inizio dell’eradicazione conseguenza di una diminuzione della fagocitosi e della modulazione del recettore FcgRIIB sui monociti del sangue periferico. In un altro studio, si dimostrò che, in presenza di anticorpi antipiastirne, il liposaccardide dei batteri Gram negativi aumenta in modo significativo la fagocitosi Fc-dipendente delle piastrine.
Ma alla luce dei risultati di questa revisione sistematica della letteratura, è oggi raccomandabile lo screening di routine dei pazienti con ITP per HP? Considerando il basso costo economico della ricerca e dell’eventuale terapia di eradicazione, la non invasività dei metodi diagnostici, gli scarsi effetti collaterali relativamente alle altre terapie standard della ITP, la raccomandazione può essere utile in nazioni ad elevata prevalenza di HP, come il Giappone, nei quali sono riportati anche più elevati tassi di risposte. Al contrario, in nazioni come gli USA, dove sia la prevalenza dell’infezione che le percentuali di risposte alla terapia eradicante sono inferiori, la valutazione del rapporto costi/benefici può portare a considerazioni diverse. Tuttavia, considerando il costo elevato di terapie quali rituximab ed immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa da un lato e, dall’altro, il basso costo di test come quelli della ricerca dell’antigene fecale di HP e del test del respiro, sottoporre una piccola popolazione di pazienti affetti da una malattia rara come l’ITP, anche quando soltanto 1 su 100 pazienti piastrinopenici dovesse rispondere alla terapia di eradicazione di HP, non dovrebbe avere un significativo impatto economico sui sistemi sanitari di quelle nazioni.
La ricerca degli anticorpi anti-HP nel siero rappresenta probabilmente la metodica meno affidabile come screening, a causa dell’elevata percentuale di falsi positivi e negativi e della sua incapacità di distinguere fra infezione in atto o remota. L’assenza di una correlazione fra durata della ITP e risposta ad HP suggerisce che, se lo screening è iniziato, dovrebbe poi continuare anche in seguito e non soltanto limitarsi alla diagnosi.
Tuttavia questo atteggiamento non è stato valutato adeguatamente in studi prospettici randomizzati, i soli che potranno permettere in futuro, se eseguiti, di identificare il sottogruppo di pazienti con ITP aventi maggiori probabilità di risposta delle piastrine alla terapia di eradicazione di HP.

Riferimenti bibliografici

1: Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, Osborn J, Evangelista ML, Cooper N, Provan D, Newland A, Amadori S, Bussel JB.
Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review.
Blood. 2009 Feb 5;113(6):1231-40. Epub 2008 Oct 22. Review.
PMID: 18945961 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Riferimenti bibliografici

1: Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, Osborn J, Evangelista ML, Cooper N, Provan D, Newland A, Amadori S, Bussel JB.
Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review.
Blood. 2009 Feb 5;113(6):1231-40. Epub 2008 Oct 22. Review.
PMID: 18945961 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Classificazione di Child e rischio operatorio

Una serie di studi retrospettivi ha dimostrato che la mortalità e morbilità perioperatoria in pazienti con cirrosi ben correlano con la classificazione della cirrosi secondo Child-Turcotte o quella di Child-Pugh. In uno studio del 1984, per esempio, tassi di mortalità perioperatoria del 10, 31 e 76 per cento sono stati osservati in 100 pazienti con cirrosi alcolica prevalentemente sottoposti a chirurgia addominale che erano in classe Child-Pugh A, B e C, rispettivamente. All’analisi multivariata, la classificazione di Child-Pugh risultò il miglior predittore di mortalità e morbilità chirurgica. Risultati quasi identici sono stati osservati in uno studio con un disegno simile, pubblicato nel 1997, di 92 pazienti con cirrosi (circa il 50 per cento delle quali ad eziologia alcolica) sottoposti a chirurgia addominale (tassi di mortalità del 10, 30 e 82 per cento nei pazienti con Child-Pugh classe A, B, e C, rispettivamente). Uno studio pubblicato nel 2010, tuttavia, ha mostrato tassi di mortalità inferiori e cioè del 2% nei pazienti con cirrosi in classe Child-Pugh A e 12 % in quelli in classe B o C sottoposti a chirurgia addominale. La diminuzione dei tassi di mortalità negli studi più recenti, è il riflesso, presumibilmente, dei progressi compiuti nella gestione globale del paziente critico.

I pazienti con cirrosi in classe di Child A ed ipertensione portale sono ad aumentato rischio di ascite postoperatoria, ittero, ed encefalopatia. limitato di osservazioni suggeriscono che la morbilità postoperatoria può essere ridotto dal posizionamento preoperatorio di uno shunt transgiugulare intraepatico portosistemico.

Test di funzionalità epatica e punteggio APACHE

Una serie di sistemi o modelli di funzionalità epatica sono stati proposti come fattori predittivi di morbilità e mortalità perioperatoria nei pazienti con cirrosi. Esempi includono la valutazione quantitativa della funzione epatica con prove dinamiche quali la capacità di eliminazione del galattosio, l’aminopirina espirata, la clearance del verde indocianina, e altri ancora. Tuttavia, nessuno di tali modelli è risultato superiore in modo convincente e in grado di fornire ulteriori informazioni prognostiche rispetto alla classificazione di Child-Pugh, e, di conseguenza, il loro uso non si è diffuso.
Il sistema APACHE III è in grado di predire la sopravvivenza nei pazienti cirrotici ricoverati in terapia intensiva. Tuttavia, non è stato studiato in modo specifici in pazienti cirrotici sottoposti a chirurgia.

MELD score

Il punteggio MELD è un modello statistico pensato per prevedere la sopravvivenza nei pazienti con cirrosi. E’ stato valutato principalmente per la selezione dei pazienti candidabili al trapianto di fegato. L’utilizzo di questo modello per prevedere il rischio chirurgico in ambito non trapiantologico è stato promettente ed è preferito da vari autori alla classificazione di Child per determinare il rischio chirurgico. Tuttavia, sono necessari altri studi che comprendano gruppi diversi di pazienti chirurgici, con punteggi MELD differenti, per valutare compiutamente le sue prestazioni come modello predittivo per gli epatopatici candidati all’intervento chirurgico. Rivedendo i più importanti dati della letteratura sul valore dello score MELD come sistema della valutazione della prognosi dei pazienti epatopatici candidati all0intervento chirurgico di elezione possiamo riassumere:

* in uno studio su 772 pazienti con cirrosi sottoposti ad interventi di chirurgia digestiva, ortopedica, o cardiovascolare, il punteggio MELD è stato il miglior predittore di mortalità a 30 e 90 giorni. La mortalità a 30 giorni variava dal 6 per cento (punteggio MELD, <8) a più del 50 per cento (punteggio MELD,> 20) e correlava linearmente con il punteggio MELD.
* un altro studio ha confrontato il punteggio MELD con la classificazione di Child-Turcotte-Pugh in 40 pazienti cirrotici che hanno richiesto la chirurgia elettiva o d’urgenza in anestesia generale. La chirurgia d’urgenza era associata con tassi di mortalità significativamente più elevati ad uno e tre mesi. Secondo gli autori c’era una buona correlazione tra la classificazione di Child-Turcotte-Pugh e il punteggio MELD nel predire la mortalità, specialmente nel gruppo chirurgico d’urgenza.
* in altri studi su pazienti selezionati, un punteggio MELD ≥ 8 risultò utile per predire la morbilità in 33 pazienti sottoposti a colecistectomia; un punteggio MELD> 14 era un migliore indicatore per un decorso peggiore rispetto alla classificazione di Child-Pugh in una serie di 53 pazienti cirrotici sottoposti a chirurgia addominale; un punteggio MELD ≥ 15 con albumina ≤ 2,5 mg / dL era predittivo di un significativo aumento della mortalità in una casistica di 100 pazienti sottoposti a chirurgia addominale (60 versus 14 per cento), e un punteggio ≥ MELD 11 era associato con un rischio elevato di insufficienza epatica post-operatoria in 154 pazienti con cirrosi sottoposti ad epatectomia per carcinoma epatocellulare.

E’ ‘stato suggerito che i pazienti con un punteggio MELD inferiore a 10 possono essere sottoposti ad intervento chirurgico elettivo, quelli con un punteggio MELD da 10 a 15 possono essere sottoposti a chirurgia elettiva con cautela, e quelli con un punteggio MELD> 15 non dovrebbero essere sottoposti ad intervento chirurgico elettivo. Un sito web della Mayo Clinic (www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9.html) può essere utilizzato per calcolare la stima del rischio a 7 giorni, 30 giorni, 90 giorni, 1 anno, ed i tassi di mortalità a 5 anni dopo l’intervento chirurgico in base a: età del paziente, classe ASA, INR, bilirubina e creatinina. Il modello è basato sul punteggio MELD originale, non quello attualmente utilizzato per il trapianto di organi.

Perché i cirrotici sono ad aumentato rischio peripoeratorio?

La cirrosi epatica causa una circolazione iperdinamica con aumento della gettata cardiaca e diminuzione della resistenza vascolare sistemica. in condizioni basali, la perfusione epatica arteriosa e venosa del fegato cirrotico può essere diminuita: il flusso ematico portale è ridotto a causa dell’ipertensione portale ed il flusso venoso può essere ridotto a causa dell’alterazione dei meccansimi di autoregolazione. Inoltre, i pazienti cirrotici possono avere alterazioni della circolazione sistemica a causa degli shunt arterovenosi e del ridotto flusso splancnico.
La ridotta perfusione epatica in condizioni basali rende il fegato cirrotico maggiormente suscettibile all’ipossemia ed all’ipotensione durante l’intervento chirurgico. Gli anestetici somministrati possono ridurre il flusso epatico del 30 – 50%, i farmaci come isoflurano, desflurano, propofolo, che causano minore perturbazione degli altri anestetici sono da preferire nei pazienti con epatopatia.
Altri fattori di rischio per l’ ipossemia nei pazienti cirrotici comprendono: ascite; sindrome portopolmonare (triade costituita da epatopatia, aumento del gradiente alveolare – arterioso e shunt intrapolmonari) che si osserva nel 5 – 32% dei pazienti cirrotici seguiti nei centri per il trapianto epatico; l’ipertensione portopolmonare che si osserva nel 6% dei pazienti con epatopatia e che aumenta la mortalità post-operatoria dopo chirurgia non cardiaca. in generale, l’ ascite e l’ idrotorace epatico dovrebbero essere trattati prima dell’intervento chirurgico e la chirurgia elettiva dovrebbe essere evitata nei pazienti con sindrome epatopolmonare o ipertensione portopolmonare.
Il volume di distribuzione è aumentato dei muscoli e dosi maggiori di farmaci possono essere necessari per ottenere un adeguato blocco neuromuscolare. I sedativi, i narcotici, e gli altri farmaci solitamente utilizzati durante l’anestesia sono generalmente tollerati né pazienti con epatopatia compensata ma devono essere usati con cautela nei pazienti con una alterata funzionalità epatica poiché possono causare una prolungata depressione della coscienza e precipitare l’ encefalopatia epatica. In generale, i narcotici e le benzodiazepine dovrebbero essere evitati , comunque, se necessario, sono da preferire i narcotici e sedativi che non vengono eliminati per via epatica o sottoposti al metabolismo del fegato.

Riferimenti bibliografici

1: Friedman LS. Surgery in the patient with liver disease. Trans Am Clin Climatol
Assoc. 2010;121:192-204; discussion 205. Review. PubMed PMID: 20697561; PubMed
Central PMCID: PMC2917124.

Più di recente, il tasso di mortalità perioperatoria per la resezione epatica è diminuita al 3-6 per cento, anche se tassi di morbilità postoperatoria del 60 per cento sono riportati in alcuni studi . Il miglioramento dei risultati è stato attribuito ad una migliore selezione dei pazienti, ad una meticolosa preparazione preoperatoria, all’intensivo monitoraggio intra-e post-operatorio e al miglioramento delle tecniche chirurgiche.

Diversi sistemi per la stratificazione del rischio dei pazienti sottoposti a resezione epatica sono stati proposti, anche se nessuno è stato validato ampiamente. Uno studio su 587 pazienti sottoposti a resezione epatica ha concluso che il punteggio di Child-Pugh e quello della Società Americana di Anestesia (ASA) erano migliori predittori di morbilità e mortalità rispetto al punteggio MELD. Il punteggio ASA è stato l’unico predittore significativo di mortalità a 30 giorni mentre l’indice ASA e di Charlson (sulla comorbidità) sono stati gli unici predittori significativi di morbilità .

Riferimenti bibliografici

1: Friedman LS. Surgery in the patient with liver disease. Trans Am Clin Climatol
Assoc. 2010;121:192-204; discussion 205. Review. PubMed PMID: 20697561; PubMed
Central PMCID: PMC2917124.

Più di recente, il tasso di mortalità perioperatoria per la resezione epatica è diminuita al 3-6 per cento, anche se tassi di morbilità postoperatoria del 60 per cento sono riportati in alcuni studi . Il miglioramento dei risultati è stato attribuito ad una migliore selezione dei pazienti, ad una meticolosa preparazione preoperatoria, all’intensivo monitoraggio intra-e post-operatorio e al miglioramento delle tecniche chirurgiche.

Diversi sistemi per la stratificazione del rischio dei pazienti sottoposti a resezione epatica sono stati proposti, anche se nessuno è stato validato ampiamente. Uno studio su 587 pazienti sottoposti a resezione epatica ha concluso che il punteggio di Child-Pugh e quello della Società Americana di Anestesia (ASA) erano migliori predittori di morbilità e mortalità rispetto al punteggio MELD. Il punteggio ASA è stato l’unico predittore significativo di mortalità a 30 giorni mentre l’indice ASA e di Charlson (sulla comorbidità) sono stati gli unici predittori significativi di morbilità .

Riferimenti bibliografici

1: Friedman LS. Surgery in the patient with liver disease. Trans Am Clin Climatol
Assoc. 2010;121:192-204; discussion 205. Review. PubMed PMID: 20697561; PubMed
Central PMCID: PMC2917124.