Autore VIncenzo Cordiano

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Denosumab e densità minerale ossea in pazienti con osteoporosi da glucocorticoidi

L’infiammazione nell’artrite reumatoide (AR) produce effetti locali e sistemici, quali erosioni articolari focali, erosioni dell’osso subcondrale, osteoporosi periarticolare e sistemica. Questi effetti riflettono uno squilibrio tra i mediatori del riassorbimento e della formazione ossea e aumentano il rischio di fratture. I glucocorticoidi aumentano ulteriormente aumenti il rischio di frattura. Questi rischi AR-specifici si combinano con il noto rischio di osteoporosi nelle donne anziane, che rappresentano una quota significativa di pazienti con AR. Il riassorbimento osseo nell’ AR è mediata dal ligando di RANK (RANKL), la cui espressione è fondamentale per la comparsa di danni strutturali nell’ AR. Denosumab, un anticorpo monoclonale completamente umano sperimentale, inibisce RANKL e quindi riduce il riassorbimento osseo.

In questo studio di fase II, Dore e coll. hanno valutato Denosumab nei pazienti con artrite reumatoide che stavano già assumendo Metotrexato. Sono noti gli effetti di Denosumab sulla riduzione del danno strutturale, sulla densità minerale ossea (BMD), e sul turnover osseo nella popolazione generale. In questo studio sono descritti i cambiamenti della densità minerale ossea ed i marcatori del turnover osseo nei pazienti con artrite reumatoide trattati con Denosumab. Per determinare se gli effetti di Denosumab sono influenzati da altri farmaci che agiscono sul metabolismo osseo (glucocorticoidi e bisfosfonati), sono state prese in considerazione le variazioni della BMD e dei markers del turnover osseo in caso di contemporanea assunzione di glucocorticoidi o bisfosfonati confrontandole con le variazioni dei pazienti che non assumono quei farmaci.

Pazienti con AR attiva per ≥ 24 settimane vhe erano in terapia con metotrexato sono stati trattati con Denosumab 60 mg, Denosumab 180 mg o placebo per via sottocutanea al basale e dopo 6 mesi. I glucocorticoidi potevano essere usati a dosi ≤ 15 mg/die di prednisone o equivalente all’ingresso nello studio, ed essere aumentati fino ad un massimo di 15 mg/die di prednisone orale o equivalente, tranne che nelle 2 settimane antecedenti la data prevista della valutazione. I bisfosfonati sono stati autorizzati per tutto il periodo dello studio. Dopo i primi 6 mesi, i pazienti potevano ricevere il trattamento di salvataggio con uno qualsiasi dei farmaci biologici approvati per l’artrite reumatoide.

A 6 e 12 mesi, aumenti statisticamente significativi della densità minerale ossea rispetto al placebo (p <0.001) sono stati osservati a livello della colonna lombare e dell'anca totale nei pazienti trattati con Denosumab. Denosumab ha indotto simili aumenti della BMD a livello della colonna e dell'anca totale,indipendentemente dall'uso di glucocorticoidi o di bisfosfonati.

Riferimenti bibliografici

1: Dore RK, Cohen SB, Lane NE, Palmer W, Shergy W, Zhou L, Wang H, Tsuji W,Newmark R; Denosumab RA Study Group. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in patients with rheumatoid arthritis receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis. 2010 May;69(5):872-5. Epub 2009 Sep 3. PubMed PMID: 19734132.

Mutazioni del gene della perforina causano la mancanza totale o la carenza grave della proteina, un’ anomalia che caratterizza un gruppo di soggetti affetti da linfoistiocitosi emofagocitica familiare. È questa una sindrome caratterizzata da grave deficit immunitario dell’attività citotossica mediata dai granuli liberati dai linfociti T e dalle cellule natural killer. Si manifesta principalmente con febbre, epatomegalia, splenomegalia, pancitopenia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, e, frequentemente, coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Nei topi knockout per il gene della perforina, si osserva una elevata incidenza di malattie linfoproliferative, che si presentano tardivamente nella vita. In base a questi dati sperimentali, gli autori hanno voluto esaminare pazienti affetti da linfoma non Hodgkin alla ricerca di eventuali mutazioni del gene della perforina e studiare il ruolo patogenetico di queste mutazioni.
Sono stati arruolati in questo studio 29 pazienti italiani affetti da linfoma non Hodgkin. Mutazioni bialleliche del gene per la perforina furono osservate in quattro dei 29 pazienti esaminati. Uno di questi pazienti, una ragazza di 19 anni affetta da linfoma a cellule T, aveva un fratello portatore della stessa mutazione al quale era stata diagnosticata una linfoistiocitosi emofagocitica familiare. I risultati di questo studio indicano che la carenza di perforina, sia da sola o in combinazione con altre mutazioni di geni coinvolti nella regolazione della sopravvivenza linfocitaria e della funzione delle cellule immunitarie, possono essere presenti in pazienti con linfoma. Queste mutazioni provocano una complessa alterazione del controllo dell’attivazione e della regolazione del sistema immunitario; esse possono essere associate con presentazioni cliniche notevolmente differenti dal momento che alcuni pazienti presentano una malattia linfoproliferativa ed altri una linfoistiocitosi emofagocitica familiare. L’ osservazione di mutazioni bialleliche del gene della perforina in pazienti con linfoma, e la presenza nella stessa famiglia di membri affetti da linfoma e di altri con linfoistiocitosi emofagocitica familiare suffragano l’ ipotesi che le mutazioni della perforina possono provocare quadri clinici complessi e variabili, forse con il concorso di altri fattori genetici e/o ambientali.

Riferimenti bibliografici

1: Clementi R, Locatelli F, Dupré L, Garaventa A, Emmi L, Bregni M, Cefalo G, Moretta A, Danesino C, Comis M, Pession A, Ramenghi U, Maccario R, Aricò M, Roncarolo MG. A proportion of patients with lymphoma may harbor mutations of the perforin gene. Blood. 2005 Jun 1;105(11):4424-8. Epub 2005 Feb 22. PubMed PMID: 15728124.

Immunodeficienza primitiva o secondaria

Molti pazienti con ipogammaglobulinemia lieve, deficit di IgA o deficit selettivo delle sottoclassi di IgG possono essere trattati con successo con la sola profilassi antibiotica (11). In molti casi questa può essere effettuata per periodi di tempo relativamente brevi, per esempio solo durante l’ inverno per alcuni anni. Ci sono pochi studi pubblicati sulla profilassi antibiotica in queste condizioni. In uno studio con deficit di IgG, 10 su 22 bambini rispondevano alla profilassi antibiotica con una ridotta incidenza di infezioni (3). Gli episodi di sinusite erano ridotti da una media di 6, 6 a 1,3 per anni/paziente; gli episodi di otite media diminuivano da una media di 9 a 1, 5 per anni/paziente. Alcuni pazienti con deficit anticorpale più grave che ricevono infusioni profilattiche di immunoglobuline endovena hanno anche una aumentata incidenza di infezioni batteriche in alcune occasioni e possono beneficiare della profilassi antibiotica periodica. Non esistono studi controllati sui benefici degli antibiotici come profilassi nei pazienti che ricevono immunoglobulina endovena. Comunque la profilassi antibiotica può fornire chiari benefici nei pazienti con ipogammaglobulinemia che ricevono iniezioni intramuscolare di gammaglobuline (24).
La profilassi per il Pneumocystis carinii dovrebbe essere effettuata nei pazienti con immunodeficienza severa combinata e nei pazienti che ricevono potenti terapie immunosoppressive. La profilassi per Pneumocystis carinii è anche indicata in altre immunodeficienze, per esempio la sindrome da iper IgM . I protocolli di profilassi per il Pneumocystis carinii nelle immunodeficienze primitive e secondarie sono identici a quelli utilizzati per i pazienti con infezione da HIV (tabella 3).

Deficit del complemento e disfunzione dei fagociti

La profilassi antibiotica con sulfametossazolo può ridurre l’incidenza di infezioni batteriche di circa il 50% nella malattia granulomatosa cronica (14). L’ itraconazolo orale può ridurre le infezione da aspergillosi in questi pazienti. In uno studio su 32 pazienti con malattia cronica granulomatosa, per esempio, l’itraconazolo alla dose di 10 mg/kg/giorno ridusse le infezioni da aspergillosi polmonare da rispetto ai controlli storici (15). La profilassi antibiotica non è usata di routine in pazienti con deficit del complemento. Una eccezione può essere la prevenzione della meningite ricorrente in quei pazienti con carenze terminali del complemento che vivono in aree dove la meningite è endemica. Le iniezioni mensili di penicillina possono essere utili in queste condizioni (16).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.

Immunoglobuline anticitomegalovirus

Globuline con elevati titoli anticorpali anti-citomegalovirus sono stati utilizzati soprattutto per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus nei pazienti immunocompromessi riceventi trapianti di organi solidi (per esempio rene o polmone) (22). Tuttavia le immunoglobuline specifiche sono state recentemente soppiantate in questi pazienti dalla somministrazione di ganciclovir.

Immunoglobuline varicella-zoster

Il virus della varicella è in grado di causare gravi malattie sia nei soggetti in buona salute che negli adulti immunocompromessi, oltre che nei bambini immunocompromessi. Pazienti che ricevono questo tipo di immunoglobuline sono protetti e non richiedono altre forme di profilassi passiva per proteggersi dall’esposizione alla varicella. Gli adulti siero negativi e senza storia di infezione, possono essere trattati con immunoglobuline antivaricella-zoster. Le donne gravide, i neonati, gli adulti e i bambini immunocompromessi dovrebbero ricevere le immunoglobuline entro novantasei ore dal contratto stretto con un individuo con infezione da varicella (1). Le globuline sono soministrate per iniezione intramuscolare. Per ogni paziente con varicella si raccomanda l’isolamento per un minimo di cinque giorni dopo la scomparsa del rash, o comunque fino a che permangono le vescicole, il periodo di massima contagiosità. Il rash può persistere nella fase vescicolare molto a più lungo nei pazienti immunocompromessi, richiedendo una periodo più lungo di isolamento.

Altre globuline immuni

Altri prodotti possono essere preparati per la prevenzione di infezioni specifiche in seguito ad esposizione ad alto rischio. Queste includono le globuline immuni contro il tetano, contro l’epatite B, e contro la rabbia umana. L’uso di questi prodotti nella profilassi dei contatti a rischio non è controindicato nei pazienti con compromissione del sistema immunitario.

Vaccinazioni

Uno dei problemi più discussi è se il paziente immunocompromesso riesca produrre una risposta anticorpale sufficiente e tale da giustificare la somministrazione delle Ig. Comunque, visto che tutti i vaccini con microrganismi uccisi o loro componenti non hanno rischi particolari rispetto agli individui immunocompetenti, l’immunizzazione di routine dovrebbe essere effettuata per non perdere i benefici della vaccinazione (1). Inoltre i pazienti noti per essere a rischio di un particolare agente infettivo dovrebbero essere immunizzati contro il microorganismo. La sicurezza dei vaccini vivi varia con il grado di immunodeficienza.
I vaccini vivi non dovrebbero essere somministrati a pazienti con immunodeficienza severa umorale o combinata. Una eccezione può essere la somministrazione del vaccino contro la rosolia o la parotite ai pazienti con infezione da HIV. Fortunatamente i pazienti trattati con immunoglobuline hanno titoli anticorpali protettivi contro la maggioranza degli agenti e dei vaccini.
In caso di pazienti con forme particolarmente lieve d’immunodeficienza combinata come atassia-teleangiectasia, oppure la sindrome di Di Gorge, la decisione dovrebbe essere effettuata caso per caso, a seconda del livello della funzione immunitaria umorale e cellulare, e del rischio in caso di non immunizzazione (1).
I pazienti con carenza lieve di anticorpi o quelli con difetti dei fagociti o del complemento riceventi solo profilassi antibiotica possono ricevere tutti i vaccini. I contatti sani dei soggetti immunocompromessi non dovrebbero ricevere il vaccino per la poliomielite orale a causa della possibilità di trasmissione. Essi possono ricevere invece i vaccino per la varicella, parotite e rosolia.

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

La somministrazione delle immunoglobuline è divenuta oramai una terapia standard per numerose immunodeficienze combinate e umorali e per diverse malattie autoimmunitarie (.

Caratteristiche

Sono disponibili sul mercato differenti prodotti di immunoglobuline preparati spesso con metodiche diverse, basate comunque sul metodo della precipitazione con alcol a freddo sviluppato da Cohn nel 1946. Dopo lo screening di routine per i patogeni trasmessi per via ematica, il siero proveniente da migliaia di donatori è mescolato per produrre un singolo lotto di immunoglobuline. La preparazione contiene anticorpi contro diversi organismi infettivi virali e batterici diffusi in natura e contro quei microorganismi contro i quali i donatori sono stati immunizzati. Per ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione di patogeni i sieri sono sottoposti a pastorizzazione, o a trattamento con solventi-detergenti.
Il prodotto finale contiene generalmente più del 99% di IgG. Il 90% o più delle IgG sono monomeriche, il 5-10% sono dimeriche, è meno dell’un per cento è polimerico. Ogni prodotto ha variabili quantità di altre proteine sieriche come IgA e componenti del complemento. Le immunoglobuline endovena hanno una normale distribuzione delle sottoclassi di IgG, con la possibile eccezione di un minore contenuto di IgG 4, e la loro emivita nel siero varia da 15 a 32 giorni,essendo cioè simile a quella delle immunoglobuline normali endogene che durano 8-23 giorni. La formulazione finale dei vari prodotti di immunoglobuline è diversa, sebbene tutti possono essere considerate equivalenti dal punto di vista terapeutico.
Numerosi schemi di trattamento possono essere utilizzati per il trattamento delle immunodeficienze, a seconda della risposta clinica e del monitoraggio delle concentrazioni nel siero delle IgG totali. In generale, nei pazienti con ipogammaglobulinemia la concentrazione delle immunoglobuline sieriche dovrebbe essere mantenuta sopra i 500 mg/decilitro o 5 grammi/litro (23). La dose di immunoglobuline richiesta per raggiungere e mantenere questo livello dipende dalla concentrazione iniziale di IgG, dalla frequenza di somministrazione, dall’emivita del farmaco che può variare da paziente a paziente. La dose terapeutica ottimale deve quindi essere determinata in ogni soggetto (20). Alcuni individui, infatti, sembrano consumare le immunoglobuline più rapidamente di altri. In alcuni casi sembra che il beneficio clinico dalle immunoglobuline sia ottenibile solo a livelli considerevolmente superiori ai 500 mg/decilitro (occasionalmente anche sopra i 1000-1500 mg/decilitro). Non si conoscono i motivi per queste differenze individuali. La maggioranza dei pazienti vanno bene con una dose di 300 mg/kg ogni tre settimane, oppure 400 mg/kg ogni quattro settimane. A seconda del paziente, le dosi possono essere inferiori ai 200 mg/kg ogni quattro settimane oppure maggiori di 500 mg/kg ogni due settimane. Una dose standard di Ig contro una dose doppia fu valutata in 41 pazienti con ipogammaglobulinemia primitiva. In questo studio randomizzato in doppio cieco incrociato fu osservato un numero minore di infezioni (2,5 versus 3,5) ed una loro durata mediana più breve (21 versus 33 giorni) durante la terapia ad alte dosi (8). Il livello di IgG totali variava dai 630 milligrammi/decilitro a 940 mg/decilitro (9, 4 grammi/litro) durante il trattamento a dosi più elevate.

Efficacia

Tutti gli studi controllati sulla terapia con immunoglobuline endovena delle immunodeficienze hanno dimostrato in modo inequivocabile i benefici clinici (4, 7, 12, 18, 19). Questi comprendono una diminuita incidenza delle infezioni batteriche delle vie aeree superiori e inferiori, una riduzione dell’uso di antibiotici, una riduzione del numero di ricoveri ospedalieri, una migliorata funzione polmonare, una migliorata crescita e qualità di vita. Questi benefici sono variabili e dose-dipendenti fino ad una dose somministrata di 600 mg/kg ogni mese. Dosi superiori di Ig non sembrano apportare ulteriori benefici

Effetti collaterali

Circa il 15% dei pazienti presenta effetti collaterali dopo infusione di immunoglobuline (tabella 2). La frequenza degli effetti collaterali cambia con ogni preparazione, e alcuni di tali effetti sono anche di tipo idiosincrasico. Alcuni pazienti tollerano tutti i prodotti molto bene, alcuni ne tollerano soltanto uno o pochi, altri hanno effetti collaterali con tutte le preparazioni. Gli effetti più frequenti sono aspecifici come arrossamento del viso, dolore lombare, nausea, brividi, senso di costrizione al torace. Questi sintomi possono dipendere dalla velocità di infusione, e possono sparire se la velocità di infusione è ridotta. Una dose di prova a concentrazioni e/o velocità di infusione più basse è raccomandata da alcuni produttori per la prima dose, o se un lungo l’intervallo, più di 1-2 mesi, è trascorso dall’ ultima somministrazione. La dose iniziale può essere somministrata ad una velocità molto bassa (30 ml/ora negli adulti e 10-15 millilitri/ora nei bambini), specialmente nei pazienti con agammaglobulinemia o ipogammaglobulinemia precedentemente non trattate, che sembrano essere a rischio più elevato di effetti collaterali immediati. Se la dose iniziale è ben tollerata le infusioni successive possono essere somministrate a velocità maggiore.Nei bambini la velocità iniziale può essere 0, 5 ml/kg/ora; essa può essere aumentata ogni 30 minuti, se tollerata, a 1- 3 ml/kg ora. La velocità massima di infusione varia a seconda del prodotto da 3 a 4, 8 ml/kg/ora. Negli adulti spesso si inizia a 40 ml/ora per aumentare poi la velocità a seconda della tolleranza di 10-20 ml/ora ogni 20-30 minuti.
Fra le più importanti complicanze potenziali della somministrazione di immunoglobuline sono la meningite asettica e l’anafilassi in pazienti con deficit di IgA, i quali possono avere anticorpi circolanti anti IgA che reagiscono con le IgA presenti nella preparazione di immunoglobuline somministrata. Con le moderne tecniche di preparazione, la trasmissione di infezioni virali non sembra essere più un problema.

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

Deficit di IL-12Rb1

In alcuni pazienti con infezioni disseminate da micobatteri non tubercolari (MNT) e salmonellosi sono state dimostrate mutazioni AR nel gene IL-12Rb1 (6).Le mutazioni finora identificate sono di tipo nonsense nella maggioranza dei casi ed introducono uno stopo codon nel dominio extracellulare di IL-12Rb1, impedendo l’espressione della subunità in superficie. A causa del blocco della trasmissione dei segnali, è inibita la sintesi di IFNg da parte dei linfociti T e NK. I pazienti sono soggetti ad infezioni gravi da MNT, salmonellosi,disseminazione dell’infezione da BCG dopo inoculazione del vaccino. Al contrario dei pazienti con deficit completo di IFNg R1 o IFNgR2, i granulomi si formano normalmente, sono ne delimitati e la sopravvivenza di pazienti è buona. In molti pazienti la vaccinazione con BCG non è sseguita da disseminazine e risulta protettiva contro successive infezioni micobatteriche (12). Probabilmente, il fenotipo clinico più lieve è la conseguenza del mantenimento della produzione di IFNg attraverso percorsi alternativi a quello dell’IL-12. I portatori eterozigoti della mutazione non sembrano avere un aumentato rischio di infezione (30).
La diagnosi si effettua con la dimostrazione dell’assenza di IL-12Rb1sui linfociti T attivati, con la diminuita fosforilazione di stat-4 o con il mancato aumento dell’IFNg dopo stimolazione con IL-12 (30). La terapia sostitutiva con IFNg può essere di beneficio nei pazienti che non rispondono completamente alla terapia antimicobatterica.

Deficit di IL-12p40

Descritto in poche famiglie di diversi continenti, le mutazioni di tipo AR consistono in delezioni geniche che impediscono la sintesi di IL-12p40 e dell’eterodimero di IL-12 e, conseguentemente, una riduzione della secrezione di IFNg. Nei pazienti oltre alle infezioni da MNT e Salmonella è stata segnalata anche un’infezione da Nocardia. Il trattamento con antibiotici e IFNg è stato efficace in questi pazienti, che presentano un fenotipo lieve, simile al deficit parziale di IFNgR1 o IFNgR2.

Deficit di STAT-1

STAT-1 è membro di una famiglia di fattori di trascrizione citoplasmatica che sono attivati previo loro reclutamento da parte di diversi recettori di membrana a loro volta attivati dal legame con il rispettivo ligando (31). Le proteine STAT, una volta attivate mediante fosforilazione, omodimerizzano e traslocano nel nucleo dove regolano la sintesi di numerosi geni. Dopo stimolazine con IFNg STAT-1 forma un omodimero che è noto anche come g -activating factor o GAF.
Sono note famiglie (9)con mutazioni puntiformi eterozigoti del gene STAT-1 in posizione 706, che impediscono la fosforilazione della tirosina 701 e quindi l’attivazione del fattore di trascrizione. La conseguenza della mutazioneè il blocco della trasmissione del segnale nei macrofagi stimolati da IFNg . Il gene stat-1 è localizzato sul cromosoma 2q32 (14). Nelle cellule la formazione del GAF è ridotta del 75% circa. La molecola mutata conserva la capacità di formare eterodimeri con la molecola wild type ma è incapace di traslocare nel nucleo, causando una riduzione della risposta antimicobatterica.
Il fenotipo dei pazienti con deficit di STAT-1 finora descritti è simile alle forme incomplete di deficit dei recettori per IFNg. Le lesioni genetiche sono eterogenee e potrebbero correlare con il fenotipo. I primi due pazienti descritti a rispondevano molto bene alla terapia antimicobatterica e avevano un’immunità antivirale intatta (9), mentre altri due pazienti descritti sempre da Dupuis et al. (10) morirono di infezioni virali disseminate dopo aver avuto infezioni da mnt controllate dalla terapia; in questi due ultimi pazienti il deficit di stat-1 era globale e comprometteva la risposta non solo all’IFNg  ma anche all’IFNa  e all’IFNb importanti per una normale immunità antivirale (10).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.

Prevenzione

Una diagnosi definitiva del difetto molecolare esatto è desiderabile nei pazienti con deficit immunitario primitivo o grave. Sapere se la mutazione è ereditaria oppure è di nuova insorgenza permette una accurata consulenza genetica e l’effettuazione di esami opportuni in caso di gravidanze future. Questa informazione permette anche ad alcuni genitori di decidere se abortire in caso il difetto sia stato accertato oppure ci sia un rischio elevato di avere un feto con tale difetto. Inoltre, fra quelli che scelgono di non abortire, le analisi in utero permettono la preparazione per il trapianto di midollo nel periodo neonatale, o persino in utero, se possibile.
I neonati con diagnosi certa o ad elevato rischio di immunodeficienza severa combinata, devono essere isolati alla nascita. I linfociti prelevati dal cordone ombelicale devono essere contati e la loro funzione valutata in vitro. La tipizzazione HLA deve essere effettuata non appena la diagnosi di immunodeficienza combinata grave o di un altra deficienza combinata potenzialmente correggibile con il trapianto di midollo sia stata effettuata. I rischi del trapianto di midollo sono ridotti in pazienti che non hanno ancora sviluppato complicanze infettive tipiche della immunodeficienza (6, 9, 10). “Vedere trapianto di cellule staminali e terapia genica per l’immunodeficienza “.
La maggioranza dei casi di immunodeficienza secondaria è rappresentata dalle complicanze della terapia medica in pazienti sottoposti a trapianti di organi solidi o di midollo osseo o in quelli affetti da malattie neoplastiche ed autoimmunitarie. In questi casi, l’entità e le conseguenze della depressione della funzione immunitaria possono a volte essere difficilmente prevedibili, ma sono attese come una complicanza della terapia. È per questo motivo che la maggioranza dei protocolli terapeutici comprendono in questi pazienti il monitoraggio di routine di vari aspetti della funzione immunitaria e schemi di profilassi contro numerosi agenti infettivi.
Uno degli aspetti più importanti della terapia medica è di permettere il più possibile l’integrazione nella società dei pazienti. Bambini e adulti con forme lievi di immunodeficienza dovrebbero essere incoraggiati a partecipare alle loro solite attività. Se possibile, comunque, è prudente ridurre la loro esposizione a altre persone con malattie infettive o potenzialmente contagiose. Sebbene la frequenza della scuola debba essere sempre incoraggiata, alcuni dubbi posso insorgere in caso di frequenza da parte di bambini e adulti di scuole o istituzioni di grosse dimensioni, nelle quali è oramai chiaramente dimostrato esserci un significativo incremento del tasso di malattie infettive (21, 25). Simili considerazioni si applicano anche agli adulti ospitati in ambienti istituzionali

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

Deficit completo di IFNgR1

Il deficit completo di IFNgR1 può essere trasmesso come carattere autosomico recessivo o dominante. Il gene IFNgR1 è mappato sul cromosoma 6q23-q24 (19). Si conoscono soggetti omozigoti ed eterozigoti compositi. Il difetto è descritto in famiglie di differenti nazioni non correlate genericamente fra di loro.
Le mutazioni recessive sono di tipo null e impediscono nella maggioranza dei casi l’espressione di IFNgR1 sulla superficie della membrana dei monociti. Tuttavia in 4 famiglie con 5 bambini affetti con deficit completo di IFNgR1 il recettore è espresso ma la mutazione preclude il legame con il rispettivo ligando naturale, l’IFNg (5).

I pazienti con la forma AR di deficit completo di IFNgR1 hanno infezioni da micobatteri non tubercolari (MNT) fin dai primi mesi di vita, e spesso richiedono una terapia antimibobatterica continuativa. Tipica è la disseminazione dell’infezione, spesso ad esito fatale, dopo vaccinazione antitubercolare con il bacillo di Calmette-Guerin (BCG) (5). In tutti i pazienti noti sono state diagnosticate infezioni con altri micobatteri oltre al BCG. Con particolare frequenza è stata riportata l’infezione da M. smegmatis (2, 16) . Questa è considerata essere la specie meno virulenta fra i micobatteri e, prima della scoperta di questi difetti, non era mai stata identificata come causa di micobatteriosi disseminata nell’uomo, nemmeno nei soggetti più immunocompromessi (5). Fra gli altri MNT altri ceppi isolati con un certa frequenza sono il m. avium complex, m. chelonae, m. fortuitum (2, 5, 8, 16, 22-24, 26). Il deficit completo di IFNg R1 sembra quindi conferire una selettiva predisposizione genetica all’infezione fin dalla tenera infanzia alle infezioni da MNT. Infatti, in tutti i casi l’infezione è stata diagnosticata fra il terzo mese ed il terzo anno di vita, con una mortalità superiore al 50% e la necessità di una terapia antimicobatterica permanente negli altri (5).
Infezioni da altri micororganismi sono state riportate in un minor numero di pazienti: Salmonella. Listeria monocytogens, ciotmegalovirus (CMV), virus respiratorio sinciziale, varicella-zoster, virus parainfluenzale (2, 5, 8, 16, 22-26, 30). Non è tuttavia chiaro se esista un reale incremento di rischio per l’infezione da microorgaismi diversi dai micobatteri, in quanto altri fattori, oltre all’infezione micobatterica stessa, possono essere motivo di aumentato rischio di infezione virale. In questi pazienti no si osservano infezioni da altri germi opportunistici ed il decorso delle infezioni causate dai comuni patogeni dell’infanzia sembra essere normale(5).
Le mutazioni AR di IFNgR1 interessano il dominio extracellulare della molecola e causano la perdita completa dell’espressione della proteina (13, 18) facilmente dimostrabile con la citometria a flusso, la quale evidenzia la notevole diminuzione o assenza completa del recettore sulla membrana delle cellule mononucleate del sangue periferico. Inoltre la mancata colorazione immunoistochimica per la forma fosforilata della proteina STAT-1, conferma l’assenza della trasmissione di segnali attraverso la via dell’ IFNgR1.

Deficit parziale di IFNgR1

Più frequenti delle mutazioni AR del gene IFNg R1 sono quelle dominanti. In particolare una piccola delezione di 4 bp nota come NT818del4 causa la comparsa di una molecola troncata ma stabile, priva del segmento intracellulare del recettore che contiene i siti di legame per JAK1 e STAT-1 (20, 30). Oltre alla trasmissione del segnale dopo il suo legame con IFNg, è anche abolita la rimozione dalla membrana ed il riciclaggio del recettore stesso. Il recettore anomalo, che mantiene la capacità di legame con IFNg, infatti si accumula e compete con il recettore normale per IFNg e IFNg R2. La combinazione di mantenimento della capacità di legame con IFNg , assenza di segnali di attivazione, abolizione riciclaggio del recettore si traduce in un effetto dominante negativo (30).
Con la citometria a flusso è possibile documentare un’aumentata espressione di IFNgR1 sulle cellule mononucleate del sangue periferico, pari a 3-5 volte il normale; anche la fosforilazione di stat-1 è ridotta, anche dopo stimolazione delle cellule con quantità di IFNg 100-1000 volte superiori alla norma (30).
I pazienti con deficit di IFNg R1 autosomico dominante hanno un fenotipo clinico più lieve, simile a quello delle forme recessive incomplete. Essi sono infatti in grado di formare granulomi tubercolari maturi, si presentano clinicamente più tardivamente, anche nell’adolescenza (1, 2, 5, 16, 17, 20, 22, 25, 28, 30). Oltre che alle micobatteriosi atipiche e alla disseminazione dell’infezione da BCG sono stati segnalate salmonellosi, istoplasmosi (6, 21-23) e in quasi tutti i pazienti, osteomielite da micobatteri atipici la quale può essere considerata come un marcatore distintivo di questo genotipo (2, 5, 25).
Contrariamente alle forme di deficit competo i pazienti rispondono alla terapia antimicobatterica anche senza IFNg (2, 5, 25, 30)
Il deficit parziale di IFNgR1 sembra avere un fenotipo clinico più lieve (casanova) rispetto al deficit totale (5, 25). Il deficit parziale sembra essere causato da mutazioni nel dominio exra-cellulare del recettore che diminuiscono l’affinità per IFNg ma non impediscono l’espressione del recettore stesso sulla membrana dei monociti il quale riesce a rispondere in vitro a concentrazioni di IFN più elevate del normale. La patogenecità di queste mutazioni è stata dimostrata con esperimenti di transfezione genica in quanto cellule di bambini con deficit totale che non rispondono all’IFNg anche ad elevate concentrazioni se transfettate con il gene di bambini con deficit parziale iniziano a rispondere all’IFNg a concentrazioni più elevate che nel normale ma non a basse concentrazioni.
I bambini con deficit parziale, a differenza di quelli con carenza completa, rispondono abbastanza bene alla terapia antimicobatterica eriescono a formare granulomi tubercolari istologicamente ben differenziati, anche se l’occorrenza di infezioni tubercolari clinicamente evidenti dimostra che i granulomi si formano più lentamente e più tardivamente rispetto al normale, sono numericamente insufficienti e scarsamente funzionanti.
Sembra quindi esserci una correlazione fra il genotipo (mutazione null o lieve), fenotipo cellulare (riduzione o assenza totale dei recettori), istologia (granulomi immaturi e maturi), fenotipo clinico (favorevole o sfavorevole), risposta alla terapia animicobatterica (buona o insoddisfacente) (5, 25).

Diagnosi

Una diagnosi di deficit totale di IFNg R1 deve essere sospettata in bambini con micobacterosi o infezione da BCG disseminata in nei primi tre anni-quattro anni di vita. In nessun caso il paziente aveva più di tre anni al momento della diagnosi iniziale. Il deficit parziale può manifestarsi più tardivamente, come abbiamo appena ricordato.
Il sospetto diagnostico deve sorgere anche in caso di pazienti con tubercolosi di gravità clinica inusuale, specialmente in soggetti non vaccinati con BCG. Il paziente presenta spesso febbre, pallore cutaneo da anemia, linfoadenomeglaia, epatosplenomegalia.
Il dosaggio dell’IFNg con metodiche ELISA mostra elevati livelli della citochina nel siero. La diagnosi definitiva richiede lo studio della sequenza genica e la dimostrazione della patogenicità della mutazione con esperimenti di transfezione genica. Infatti il solo studio della presenza del recettore sulla membrana con la citometria a flusso non è affidabile per la diagnosi differenziale del tipo specifico di difetto, anche se consente una diagnosi rapida (27),essendoci casi di deficit completo con recettore mutato non funzionale ma presente. La risposta in vitro delle cellule mononucleate periferiche del paziente all’IFNg può essere un ausilio importanet .
Il tipo ed il numero di granulomi istologicamente documentati può indirizzare verso la diagnosi
La caratteristica istologica del deficit totale di IFNgR1 è rappresentata dalla incapacità di formare granulomi ben delimitati essendovi una predominanza di granulomi lepromatoidi (scarsamente delimitati, con un numero molto basso di bacilli, cellule epitelioidi e cellule giganti che possono essere anche completamente assenti).

Terapia

Le infezioni da micobatteri devono essere prontamente trattate con antibiotici i quali, soprattutto nelle forme più gravi, devono essere spesso mantenuti continuativamente.
Diversi pazienti con deficit completo sono stati sottoposti a trapianto di midollo, ma i risultati sono stati spesso deludenti a causa delle gravi complicanze insorte, non ultima in ordine di importanza la disseminazione di infezioni micobatteriche latenti, favorite probabilmente anche dall’immunosoppressione per la profilassi/terapia della GVHD (22, 27, 30).
Pertanto è probabile che la profilassi/terapia con IFNg rappresenti la terapia di prima scelta nei pazienti con deficit completo ed in quelli con deficit parziale e micobatteriosi resistenti alla terapia (5)
Prognosi
Il deficit totale è grave, poiché i recettori mutanti non rispondono all’ IFNg nemmeno ad elevate concentrazioni, anche se STAT-1 può essere attivata attraverso altre vie come IFNa.

Deficit di IFNgR2

Deficit completo di IFNgR2
Il numero di pazienti è molto scarso, ma i dati a nostra disposizione dimostrano una notevole somiglianza del deficit di IFNgR2 con il deficit completo di IFNgR1. Sono descritte infezioni disseminate da micobatteri atipici scarsamente sensibili alla terapia antibiotica continuativa con assenza di granulomi tubercolari.
Anche la diagnosi clinica si basa sugli stessi criteri già proposti per il deficit completo di IFNg R1. La diagnosi di deficit di IFNg R2 con l’uso degli anticorpi anti IFNgR2 commerciali non è affidabile, per cui bisogna ricorrere alla determinazione della sequenza del gene. L’esclusione di un deficit di IFNg R1 mediante la sequenza del gene stesso in un paziente che non risponde in vitro ad elevate concentrazioni di IFNg indirizza verso una diagnosi di deficit di IFNgR2. La trasmissione è di tipo autosomico recessivo.
La terapia è uguale a quella per i pazienti con deficit completo di IFNg 1.
Deficit parziale di IFNgR2
Anche il deficit parziale di IFNg R2 è simile al deficit parziale di IFNgR2 e si presenta con un fenotipo clinicamente lieve. In un caso fu dimostrata una mutazione missense con sostituzione di un singolo aminoacido nella regione extacellualre del recettore che era regolarmente espresso sulle cellule del paziente, anche se debolmente. La transfezione delle stesse cellule con una copia normale del gene IFNgR2 ripristinava la risposta all’IFNg.
Anche la terapia è simile a quella del deficit parziale di IFNg R1. Anche se la terapia con IFNè risultata efficace, la profilassi continuativa non è probabilmente indicata (5).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.