Antologia Medica » Malattie infettive

Introduzione alle immunodeficienze primitive

Vincenzo Cordiano — Mon, 07 Nov 2011 14:44:18 +0000

Le immunodeficienze primitive (IP) sono delle rare sindromi geneticamente determinate, e di solito trasmissibili ereditariamente, che si manifestano in tenera età con infezioni ricorrenti. Se ne conoscono oltre 100 tipi, e la lista diviene sempre più nutrita man mano che si scoprono nuovi difetti molecolari.
Pur essendo così numerose le IP possono essere suddivise in 5 grandi categorie a secondo del tipo cellulare principalmente interessato dal difetto; deficit dell’immunità umorale, deficit combinati dell’immunità umorale e cellulare, deficit dei fagociti e deficit del complemento. Pur non avendo valore diagnostico assoluto, il tipo di infezioni ricorrenti e l’età d’esordio, assieme all’eventuale presenza di altre malformazioni, aiutano ad indirizzarsi verso la corretta diagnosi. Questa richied sempre delle indagini molto sofisticate, al fine di instaurare la corretta terapia e valutare le indicazioni al trapianto di midollo che rimane ancora oggi l’unica terapia in grado di guarire molte delle IP.
In questo articolo introduttivo, saranno illustrate le caratteristiche principali delle diverse categorie di IP. Il lavoro contiene inoltre una breve sinossi sui principali organi e tessuti del sistema immunitario, che può risultare utile come introduzione alle monografie che trattano in modo particolareggiato e approfondito le singoli malattie da immunodeficienza.

Autore VIncenzo Cordiano

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Linfoma non Hodgkin e virus dell’epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

La linfomagenesi è un processo multifasico nel quale intervengono fattori genetici, ambientali ed infettivi. Vi sono diversi esempi di virus che svolgono un ruolo eziopatogenetico nella patogenesi di alcuni tumori primari umani, per esempio il virus di Epstein-Barr ( carcinoma nasofaringeo e linfoma di Burkitt), HTLV-1 (leucemia/linfoma dei linfociti T), papillomavirus umano (anche nell’apparato genitale ) e molti altri. L’interesse su HCV come agente eziologico di alcune malattie linfoproliferative è stato suscitato dall’osservazione che in molti casi di carbossiemoglobina mista essenziale, una malattia linfoproliferativa, è significativamente associata con l’infezione da HCV. La spiegazione per il coinvolgimento diretto di HCV nel processo di linfomagenesi è stata fornita da studi che hanno dimostrato la presenza di proteine HCV correlate e/o di particelle replicanti di HCV nei linfociti periferici e nei campioni bioptici nei tessuti linfomatosi usando tecniche di immunocitochimica e molecolare.

Gli autori di questo revisione sistematica hanno effettuato un’analisi degli studi pubblicati fino all’anno 2003 e hanno trovato 48 studi qualificati che rispondevano al loro criteri di selezione. La prevalenza media dell’infezione da HCV in questi 5542 pazienti inclusi era 13%. La maggioranza degli studi era stata compiuta in Italia, per un totale di 2459 pazienti, e riportavano una prevalenza media del 20% (100 – 22%). il paese con la seconda maggiore prevalenza di infezione da HCV era il Giappone, con un valore medio del 14% (10% – 18%). La media degli altri paesi europei era notevolmente diversa da quella italiana: 6,4% con un range di 5,3% – 7,5% mentre era pari a 11% (8,3% – 13%) per gli studi effettuati negli Stati Uniti.
Per quanto riguarda i casi di linfoma non Hodgkin a linfociti B la prevalenza media in 23 studi era 15% (13%-19%); negli studi che hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi non-Hodgkin a linfociti B versus quella nei donatori di sangue o nei soggetti sani la prevalenza era rispettivamente 17% (14%-19%) contro 1,5%. L’odds ratio per questa associazione era 10,8 (7,4-16).
Altri studi italiani hanno confrontato la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B con quella in soggetti con malattie non ematologiche maligne riscontrando un valore di 18,3% (16%-21%) e 5,4% (4%-12%).
Infine 16 studi hanno confrontato i pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B ed altre neoplasie ematologiche non a linfociti B con una prevalenza dell’infezione da HCV del 13% (11% – 14%) e 2,9% (2%-4%). Un odds ratio di 4,2 (2,5-7) è stato calcolato per questa associazione. L’odds ratio aumentava a 7,8 (2,8-22 quando nell’analisi venivano considerati soltanto i quattro studi italiani. Infine, quando soltanto gli studi condotti negli Stati Uniti furono considerati, l’odds ratio era 5,8 (2,4-14).

Commento
HCV non può essere considerato un virus oncogeno classico, giacché non inserisce la sua sequenza di acido nucleico in quella delle cellule ospiti. Tuttavia esso induce la trasformazione delle celle neoplastiche in modo indiretto, contribuendo ad alterare le caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite. S’ipotizza che HCV eserciti uno stimolo cronico sul sistema immunitario, e faciliti lo sviluppo e la selezione di cloni neoplastici anomali, in uno scenario molto simile a quello che si osserva nei linfomi dello stomaco di tipo MALT. Gli studi sperimentali confermano questa ipotesi, dal momento che il recettore specifico per HCV localizzato sia sugli epatociti che sui linfociti B, che è stato denominato CD81, funzionerebbe come il sito di legame della proteina E2 del virus.
Inoltre i risultati di studi epidemiologici confermano l’ipotesi del coinvolgimento di HCV nella patogenesi di linfomi non Hodgkin a linfociti B poiché la prevalenza media dell’infezione da HCV calcolata in 5632 pazienti dei 50 studi inclusi in questa revisione sistematica era del 13%. Tuttavia bisogna notare come ci sia una notevole variabilità per quanto riguarda la prevalenza dell’infezione da HCV nei linfomi nelle varie regioni di provenienza degli studi. Per esempio, gli studi italiani riportano una prevalenza media superiore anche al 20%, seguita dagli studi giapponesi con il 14%, mentre i corrispondenti dati dagli Stati Uniti sono 15% e per gli altri paesi europei soltanto 6,4%. Inoltre differenze spesso notevoli si riscontrano persino negli studi effettuati nello stesso paese. Questi risultati apparentemente contraddittori sembrano coinvolgere altri fattori ambientali, genetici o di altro tipo e possono essere presenti in combinazione con l’infezione da HCV per innescare l’espansione monoclonale dei linfociti B e la loro trasformazione in linfoma non Hodgkin. Per quanto riguarda i fattori genetici, si ipotizza che possa esistere una correlazione di tipo etnico fra malattie linfoproliferative e infezione da HCV. Questo potrebbe spiegare la variabile associazione negli studi statunitensi, che è una società eterogenea multirazziale con peculiari caratteristiche demografiche regionali.
Per esempio nella zona di Los Angeles è stata riportata una prevalenza dell’infezione da HCV nei soggetti con linfoma non Hodgkin a linfociti B del 22%, ma con una prevalenza del 78% nei soggetti di etnia ispanica e soltanto del 6% per i bianchi non ispanici; tuttavia, in altre aree della stessa città, ma con una popolazione che era soltanto del 25% ispanica ed afro americana, la prevalenza riportata dell’infezione da HCV nei soggetti affetti da linfomi non Hodgkin a linfociti B era solo 11,5%.
Altri fattori possono contribuire alla variazione geografica osservata in questa revisione: 1) la prevalenza dell’infezione da HCV nella popolazione generale: infatti HCV sembra essere associato con il linfoma non Hodgkin a linfociti B principalmente nelle aree dove la sua prevalenza è elevata come in certe zone dell’Italia; 2) il genotipo di HCV: è stato suggerito che diversi genotipi di HCV possono avere un variabile grado di linfotropismo o di potenziale cancerogeno per lo sviluppo dei linfomi non Hodgkin; tuttavia alcuni studi non hanno dimostrato alcuna correlazione fra genotipo del virus e linfoma non Hodgkin; 3) gli studi epidemiologici: la presenza di anticorpi anti-HCV senza l’analisi del RNA di HCV può sottostimare la reale prevalenza dell’infezione di HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin; questa è una conseguenza, probabilmente della risposta anomala quantitativa e qualitativa contro il virus osservata nei pazienti con malattie linfoproliferative; 4) bisogna ricordare che non tutti i linfomi sono associati con l’infezione da HCV; la differente distribuzione dei vari tipi istologici negli studi pubblicati può spiegare, almeno in parte, questa discrepanza. Per esempio il linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma è il tipo istologico più frequente associato con i linfomi HCV-correlati, con un tasso d’ infezione variabile dal 26% al 49% di tutti i casi. Inoltre in molti degli studi italiani fu osservata una forte associazione con la crioglobulinemia, mentre la percentuale dei pazienti con crioglobulinemia presente negli altri studi era prossima allo zero.
L’elevata prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è stata confermata dagli studi caso-controllo inclusi in questa metà analisi con una media del 15%. La variabile prevalenza in questi studi dell’infezione da HCV deve prendere in considerazione il diverso tipo di controlli utilizzati. Infatti, quando il gruppo di controllo era rappresentato da donatori di sangue o soggetti sani, nei quali si osserva una prevalenza media dell’infezione da HCV soltanto nell’1,5%, l’odds ratio per l’associazione tra HCV e linfoma non Hodgkin a linfociti B era anche superiore al 10% (e aumentava 14% quando si consideravano soltanto gli studi italiani). Tuttavia, probabilmente, i donatori di sangue non rappresentano il gruppo di controllo più appropriato perché ha una prevalenza sierologica inferiore rispetto alla popolazione generale.
Il basso tasso di infezione da HCV in questo gruppo di soggetti può avere esagerato le differenze nei confronti della popolazione dei pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a linfociti B. Infatti, se si considerano altri gruppi di controllo, per esempio soggetti affetti da patologia non neoplastica o da neoplasie non ematologiche, con tassi di prevalenza dell’infezione da HCV più elevati , l’odds ratio era, come atteso, basso. Considerando le altre neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin a linfociti B come gruppo di controllo, l’ odds ratio era 4,2 (che aumentava fino a 7,8 quando soltanto gli studi italiani erano considerati). Negli studi in cui è stato confrontato il rischio di infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B e in quelli con un fenotipo a linfociti T, l’associazione era presente era soltanto per linfomi del primo tipo. Questi dati suggeriscono che l’infezione da HCV gioca un chiaro ruolo patogenetico soltanto nei linfomi a cellule B escludendo che possa essere un’infezione sovrapposta a causa delle solite procedure ematologiche come biopsia midollare, chemioterapia, trasfusione di globuli rossi ecc. Tuttavia altri studi non hanno osservato alcuna differenza nella prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con diverso tipo istologico di linfoma non Hodgkin.
L’associazione fra esposizione ad HCV e linfoma non Hodgkin può essere spiegata in due modi: primo, i pazienti infettati da HCV hanno un aumentato rischio di sviluppare un linfoma non Hodgkin, oppure secondo i pazienti affetti da linfoma hanno un aumentato rischio di infezione da HCV a causa della compromissione della risposta immunitaria.
Negli studi retrospettivi non è possibile stabilire se l’infezione da HCV avvenga prima o dopo la comparsa del linfoma. È possibile che l’infezione da HCV sia stata contratta almeno parte dei pazienti, soprattutto negli studi meno recenti, in seguito alla trasfusione di prodotti e derivati del sangue durante la terapia di supporto per il linfoma. Alcuni studi non mostrano una significativa associazione fra storia di trasfusione durante la malattie linfoproliferative e prevalenza di HCV. Inoltre sono riportati periodi di latenza variabili da pochi mesi a 33 anni fra infezione da HCV e successiva comparsa di linfoma. Infine alcuni autori hanno osservato che i fattori di rischio per l’infezione da HCV erano presenti prima della diagnosi di linfoma non Hodgkin a volte anche di molti anni.
I pochi dati provenienti da studi prospettici forniscono risultati contraddittori. In uno studio prospettico su 2162 pazienti con infezioni da HCV ed epatopatia cronica in Giappone, l’incidenza di linfoma non Hodgkin (soltanto quattro casi) non era aumentata in modo significativo; tuttavia il follow-up medio durò sei anni, spiegando, forse, che la mancata differenza può essere dovuta, almeno in teoria, al troppo breve periodo di latenza dopo l’infezione da HCV. In un gruppo di 2533 donne infettate da HCV negli anni 1978 e 1979 non fu osservata alcuna differenza dell’incidenza di linfoma, e molte di queste donne furono trattate con interferone da solo o in combinazione con la ribavirina. In uno studio condotto su 4840 soggetti in California, sono stati esaminati i campioni di siero raccolti in media 21 anni prima per la presenza di anticorpi anti-HCV in soggetti che svilupparono un linfoma non Hodgkin; in nessuno dei campioni dei pazienti affetti da linfoma era presente il RNA del virus dell’epatite C.
L’argomento più valido a favore di un ruolo dell’infezione da HCV nella patogenesi del linfoma non Hodgkin viene dagli studi di intervento. La regressione del linfoma dello stomaco MALT dopo eradicazione dell’infezione da Helicobacter con antibiotici può servire da modello. Infatti, la terapia antivirale sembra essere uno strumento efficace per eliminare la proliferazione clonale dei linfociti B nei pazienti con infezione cronica da HCV e per prevenire lo sviluppo successivo del linfoma. Per esempio la regressione dell’espansione monoclonale dei linfociti B sia nel midollo che nel sangue periferico è stata dimostrata in soggetti con crioglobulinemia mista essenziale e linfoma non Hodgkin, nei quali il trattamento con interferone riuscì ad eliminare il virus. È noto che la maggioranza dei pazienti con linfoma splenico della zona marginale e infezione da HCV può ottenere una remissione completa della malattia dopo trattamento con il solo interferone.
Ancora, sono noti dei casi di pazienti affetti da immunocitoma associato a HCV i quali furono dapprima trattati con chemioterapia ottenendo una risposta parziale e riuscirono ad ottenere la completa eliminazione del virus ed una remissione istologica clinica completa di lunga durata del processo linfoproliferativo dopo terapia con interferone.

Sebbene l’interferone come singolo farmaco sembra essere una ragionevole ed efficace opzione per i linfomi non-Hodgkin a basso grado associati all’infezione da HCV, esso si dimostra chiaramente inadeguato nei linfomi ad alto grado di malignità o a malignità intermedia nei quali è necessario aggiungere la chemioterapia. Comunque, persino in questi casi, la terapia antivirale può svolgere un ruolo nel trattamento di mantenimento dopo il completamento della chemioterapia nei soggetti infettati da HCV.

In conclusione, questa revisione sistematica e metanalisi mostra che la prevalenza dell’infezione da HCV nei pazienti con linfoma non Hodgkin a linfociti B è del 15%, più elevata rispetto a quella riportata non soltanto nella popolazione generale ma anche in altri pazienti con neoplasie ematologiche diverse dai linfomi non Hodgkin. I risultati suggeriscono un ruolo eziopatogenetico del virus dell’epatite C nella linfomagenesi a cellule B.

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.

Linfoma non Hodgkin e virus dell'epatite C: i risultati di una metanalisi e revisione sistematica degli studi pubblicati fino al 2003

Vincenzo Cordiano — Thu, 17 Mar 2011 08:13:40 +0000

Riferimenti bibliografici

1: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2003 Dec;125(6):1723-32. PubMed PMID: 14724825.

La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Importanza della profilassi antibiotica

Vincenzo Cordiano — Mon, 31 Jan 2011 21:31:50 +0000

I protocolli di profilassi anti batterica standard applicati nei pazienti con immunodeficienza sono identici a quelli derivati da una serie di studi riguardanti pazienti immunocompetenti con otite media ricorrente (13, 17):
Ø Nei bambini il sulfametossazolo alla dose di 5 mg/kg/giorno in una o due dosi oppure amoxicillina 20 mg/kg al giorno in una o due dosi;
Ø Negli adulti amoxicillina 500 milligrammi al giorno oppure sulfametossazolo 160 milligrammi una volta al giorno

Immunodeficienza primitiva o secondaria

Molti pazienti con ipogammaglobulinemia lieve, deficit di IgA o deficit selettivo delle sottoclassi di IgG possono essere trattati con successo con la sola profilassi antibiotica (11). In molti casi questa può essere effettuata per periodi di tempo relativamente brevi, per esempio solo durante l’ inverno per alcuni anni. Ci sono pochi studi pubblicati sulla profilassi antibiotica in queste condizioni. In uno studio con deficit di IgG, 10 su 22 bambini rispondevano alla profilassi antibiotica con una ridotta incidenza di infezioni (3). Gli episodi di sinusite erano ridotti da una media di 6, 6 a 1,3 per anni/paziente; gli episodi di otite media diminuivano da una media di 9 a 1, 5 per anni/paziente. Alcuni pazienti con deficit anticorpale più grave che ricevono infusioni profilattiche di immunoglobuline endovena hanno anche una aumentata incidenza di infezioni batteriche in alcune occasioni e possono beneficiare della profilassi antibiotica periodica. Non esistono studi controllati sui benefici degli antibiotici come profilassi nei pazienti che ricevono immunoglobulina endovena. Comunque la profilassi antibiotica può fornire chiari benefici nei pazienti con ipogammaglobulinemia che ricevono iniezioni intramuscolare di gammaglobuline (24).
La profilassi per il Pneumocystis carinii dovrebbe essere effettuata nei pazienti con immunodeficienza severa combinata e nei pazienti che ricevono potenti terapie immunosoppressive. La profilassi per Pneumocystis carinii è anche indicata in altre immunodeficienze, per esempio la sindrome da iper IgM . I protocolli di profilassi per il Pneumocystis carinii nelle immunodeficienze primitive e secondarie sono identici a quelli utilizzati per i pazienti con infezione da HIV (tabella 3).

Deficit del complemento e disfunzione dei fagociti

La profilassi antibiotica con sulfametossazolo può ridurre l’incidenza di infezioni batteriche di circa il 50% nella malattia granulomatosa cronica (14). L’ itraconazolo orale può ridurre le infezione da aspergillosi in questi pazienti. In uno studio su 32 pazienti con malattia cronica granulomatosa, per esempio, l’itraconazolo alla dose di 10 mg/kg/giorno ridusse le infezioni da aspergillosi polmonare da rispetto ai controlli storici (15). La profilassi antibiotica non è usata di routine in pazienti con deficit del complemento. Una eccezione può essere la prevenzione della meningite ricorrente in quei pazienti con carenze terminali del complemento che vivono in aree dove la meningite è endemica. Le iniezioni mensili di penicillina possono essere utili in queste condizioni (16).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.

La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Immunoglobuline speciali per via endovenosa

Vincenzo Cordiano — Sat, 29 Jan 2011 21:53:50 +0000

Sieri di donatori con elevati titoli di anticorpi diretti contro particolari organismi infettivi possono essere preparati da un lotto di donatori con attività anticorpale standard contro il patogeno in questione. Nel trattamento delle immunodeficienzesolitamente si usano soltanto le globuline immuni anti citomegalovirus oppure la globulina immune anti varicella-zoster.

Immunoglobuline anticitomegalovirus

Globuline con elevati titoli anticorpali anti-citomegalovirus sono stati utilizzati soprattutto per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus nei pazienti immunocompromessi riceventi trapianti di organi solidi (per esempio rene o polmone) (22). Tuttavia le immunoglobuline specifiche sono state recentemente soppiantate in questi pazienti dalla somministrazione di ganciclovir.

Immunoglobuline varicella-zoster

Il virus della varicella è in grado di causare gravi malattie sia nei soggetti in buona salute che negli adulti immunocompromessi, oltre che nei bambini immunocompromessi. Pazienti che ricevono questo tipo di immunoglobuline sono protetti e non richiedono altre forme di profilassi passiva per proteggersi dall’esposizione alla varicella. Gli adulti siero negativi e senza storia di infezione, possono essere trattati con immunoglobuline antivaricella-zoster. Le donne gravide, i neonati, gli adulti e i bambini immunocompromessi dovrebbero ricevere le immunoglobuline entro novantasei ore dal contratto stretto con un individuo con infezione da varicella (1). Le globuline sono soministrate per iniezione intramuscolare. Per ogni paziente con varicella si raccomanda l’isolamento per un minimo di cinque giorni dopo la scomparsa del rash, o comunque fino a che permangono le vescicole, il periodo di massima contagiosità. Il rash può persistere nella fase vescicolare molto a più lungo nei pazienti immunocompromessi, richiedendo una periodo più lungo di isolamento.

Altre globuline immuni

Altri prodotti possono essere preparati per la prevenzione di infezioni specifiche in seguito ad esposizione ad alto rischio. Queste includono le globuline immuni contro il tetano, contro l’epatite B, e contro la rabbia umana. L’uso di questi prodotti nella profilassi dei contatti a rischio non è controindicato nei pazienti con compromissione del sistema immunitario.

Vaccinazioni

Uno dei problemi più discussi è se il paziente immunocompromesso riesca produrre una risposta anticorpale sufficiente e tale da giustificare la somministrazione delle Ig. Comunque, visto che tutti i vaccini con microrganismi uccisi o loro componenti non hanno rischi particolari rispetto agli individui immunocompetenti, l’immunizzazione di routine dovrebbe essere effettuata per non perdere i benefici della vaccinazione (1). Inoltre i pazienti noti per essere a rischio di un particolare agente infettivo dovrebbero essere immunizzati contro il microorganismo. La sicurezza dei vaccini vivi varia con il grado di immunodeficienza.
I vaccini vivi non dovrebbero essere somministrati a pazienti con immunodeficienza severa umorale o combinata. Una eccezione può essere la somministrazione del vaccino contro la rosolia o la parotite ai pazienti con infezione da HIV. Fortunatamente i pazienti trattati con immunoglobuline hanno titoli anticorpali protettivi contro la maggioranza degli agenti e dei vaccini.
In caso di pazienti con forme particolarmente lieve d’immunodeficienza combinata come atassia-teleangiectasia, oppure la sindrome di Di Gorge, la decisione dovrebbe essere effettuata caso per caso, a seconda del livello della funzione immunitaria umorale e cellulare, e del rischio in caso di non immunizzazione (1).
I pazienti con carenza lieve di anticorpi o quelli con difetti dei fagociti o del complemento riceventi solo profilassi antibiotica possono ricevere tutti i vaccini. I contatti sani dei soggetti immunocompromessi non dovrebbero ricevere il vaccino per la poliomielite orale a causa della possibilità di trasmissione. Essi possono ricevere invece i vaccino per la varicella, parotite e rosolia.

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

La Sindrome di Chediak-Higashi – Manifestazioni cliniche e terapia

Vincenzo Cordiano — Thu, 27 Jan 2011 05:37:53 +0000

La sindrome di Chediak-Higashi si presenta clinicamente abbastanza precocemente con un caratteristica costellazione di anomalie altamente suggestiva per una diagnosi clinica (11):

Infezioni ricorrenti da piogeni del tratto respiratorio e della cute
Diminuita pigmentazione della cute e dei capelli (albinismo oculocutaneo parziale)
Disturbi neurologici tipo fotofobia, nistagmo, neuropatia periferica, anomalie del tratto spinale e del cervelletto, convulsioni, raramente ritardo mentale
Diatesi emorragica con normale numero delle piastrine
Tendenza alla trasformazione in una “fase accelerata” caratterizzata dalla comparsa di una peculiare malattia linfoproliferativa (16).

La maggioranza dei pazienti è rappresentata da bambini ma alcuni casi sono stati diagnosticati in età adulta (5). Negli adulti le manifestazioni cliniche prominenti possono essere una polineuropatia o una sindrome parkisoniana (30). I tremori e altri sintomi tipici del Parkinson sono stati osservati anche dopo 20 anni dal trapianto di midollo (27)Il tipo di mutazione genetica può condizionare la gravità del fenotipo clinico della malattia e l’eta di comparsa delle manifestazioni cliniche (20). È possibile che esista una correlazione fra genotipo e gravità del fenotipo clinico (32).

Le forme più gravi di sindrome di Chediak-Higashi si manifestano fin dall’infanzia con infezioni ricorrenti. Le sedi più frequentemente interessate sono la cute (piodermiti, ascessi, cellulite) e le vie respiratorie superiori (sinusiti, otite meida, polmoniti). I germi più frequentemente coinvolti sono S. aureus, Streptococcus sp. e bastoncelli Gram negativi (2). Gengiviti e periodontiti possono causare la completa perdita dei denti.

La causa di morte nei pazienti con sindrome di Chediak-Higashi sono spesso causata le complicanze delle infezioni (2); senza il trapianto di midollo la sopravivenza media dei pazienti è all’incirca 3 o 4 anni (11). I pazienti che non muoiono entrano spesso nella cosiddetta “fase accelerata” della malattia caratterizzata da infiltrazione linfoistiocitaria massiva di quasi tutti gli organi e sistemi, che provoca una pancitopenia e un peggioramento delle carenza immunitaria (13). Questa sindrome da emofagocitosi si sviluppa in circa l’85% dei pazienti ed è considerata come a conseguenza del deficit funzionali delle cellule NK le quali rispondono in modo abnorme all’infezione da virus della famiglia Herpesviridae e, meno frequenetmente, ad altri microrganismi (2).

Anomalie di laboratorio

Il numero dei neutrofili è lievemente diminuito (25), ma essi contengono dei caratteristici granuli citoplasmatici giganti che sono formati dalla fusione inappropriata di lisosomi e endosomi (9). I neutrofili hanno anche una anomala chemiotassi e killing intracellulare ai test in vitro, e anche la funzione delle cellule natural killer è compromessa (23, 31). Il tempo di sanguinamento può essere allungato.

La diagnosi di sindrome di Chediak-Higashi è facilmente confermata dall’esame dello striscio periferico che dimostra i granuli giganti anomali nei neutrofili. La maggioranza dei casi sono stati diagnosticati nell’età pediatrica e molto raramente negli adulti (30).

La diagnosi differenziale s’impone soprattutto con la sindrome di Griscelli o albinismo parziale con immunodeficienza, una rara malattia genetica anch’essa caratterizzata clinicamente da albinismo parziale, accumulo di abnormi granuli nel citoplasma dei melanosomi ma non nei granulociti, tendenza a trasformarsi in una fase accelerata (22, 28).

L’elettromiografia evidenzia disturbi della conduzione periferica.

Terapia

La sindrome di Chediak-Higashi è trattata con la profilassi antibiotica e la terapia aggressiva delle infezioni batteriche, analogamente ad altre sindromi da immunodeficienza primitiva. Gli steroidi ad alte dosi e la splenectomia sono stati usati con successo nella fase accelerata (3).

Il trapianto di midollo è stato utilizzato con successo in diversi casi e rappresenta il solo trattamento in grado di assicurare la guarigione dell’immunodeficienza (21, 26, 29). Una casistica di dieci pazienti con sindrome di Chediak-Higashi riporta che 6 su 7 pazienti trapiantati con midollo HLA-identico e uno su tre con un midollo da donatore non identico erano vivi e in buone condizioni dopo un follow-up mediano di 6, 5 anni (18).

Il TMO rappresenta probabilmente la terapia di scelta per i pazienti con un donatore compatibile e dovrebbe essere effettuato il più precocemente possibile (24). I nuovi regimi di condizionamento potranno permettere di ridurre la tossicità da trapianto (17).

Altri trattamenti sono stati segnalati come efficaci in casi sporadici. L’acido ascorbico può ridurre la frequenza delle infezioni; nella fase accelerata sono stati utilizzati, a volte con beneficio, aciclovir, etoposide, immunoglobuline per via endovenosa, cortisonici (31).

La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Immunoglobuline per via endovenosa

Vincenzo Cordiano — Wed, 26 Jan 2011 21:49:22 +0000

Le immunoglobuline umane furono per la prima volta somministrate per via sottocutanea nella terapia di una deficienza immunitaria da Bruton nel 1952. Il paziente, un bambino di otto anni con agammaglobulinemia legata al sesso rispose con una diminuita incidenza di infezioni e visse fino ai 40 anni quando morì di polmonite (23). Le immunoglobuline per via intramuscolare senza dubbio assicuravano efficace protezione dalle infezioni batteriche, anche se al prezzo di frequenti iniezioni dolorose. Le iniezioni per via endovenosa hanno il vantaggio di una maggiore durata con riduzione del numero delle iniezioni; sono meno dolorose; consentono la somministrazione di dosaggi più elevati e hanno una maggiore efficacia.

La somministrazione delle immunoglobuline è divenuta oramai una terapia standard per numerose immunodeficienze combinate e umorali e per diverse malattie autoimmunitarie (.

Caratteristiche

Sono disponibili sul mercato differenti prodotti di immunoglobuline preparati spesso con metodiche diverse, basate comunque sul metodo della precipitazione con alcol a freddo sviluppato da Cohn nel 1946. Dopo lo screening di routine per i patogeni trasmessi per via ematica, il siero proveniente da migliaia di donatori è mescolato per produrre un singolo lotto di immunoglobuline. La preparazione contiene anticorpi contro diversi organismi infettivi virali e batterici diffusi in natura e contro quei microorganismi contro i quali i donatori sono stati immunizzati. Per ridurre ulteriormente il rischio di trasmissione di patogeni i sieri sono sottoposti a pastorizzazione, o a trattamento con solventi-detergenti.
Il prodotto finale contiene generalmente più del 99% di IgG. Il 90% o più delle IgG sono monomeriche, il 5-10% sono dimeriche, è meno dell’un per cento è polimerico. Ogni prodotto ha variabili quantità di altre proteine sieriche come IgA e componenti del complemento. Le immunoglobuline endovena hanno una normale distribuzione delle sottoclassi di IgG, con la possibile eccezione di un minore contenuto di IgG 4, e la loro emivita nel siero varia da 15 a 32 giorni,essendo cioè simile a quella delle immunoglobuline normali endogene che durano 8-23 giorni. La formulazione finale dei vari prodotti di immunoglobuline è diversa, sebbene tutti possono essere considerate equivalenti dal punto di vista terapeutico.
Numerosi schemi di trattamento possono essere utilizzati per il trattamento delle immunodeficienze, a seconda della risposta clinica e del monitoraggio delle concentrazioni nel siero delle IgG totali. In generale, nei pazienti con ipogammaglobulinemia la concentrazione delle immunoglobuline sieriche dovrebbe essere mantenuta sopra i 500 mg/decilitro o 5 grammi/litro (23). La dose di immunoglobuline richiesta per raggiungere e mantenere questo livello dipende dalla concentrazione iniziale di IgG, dalla frequenza di somministrazione, dall’emivita del farmaco che può variare da paziente a paziente. La dose terapeutica ottimale deve quindi essere determinata in ogni soggetto (20). Alcuni individui, infatti, sembrano consumare le immunoglobuline più rapidamente di altri. In alcuni casi sembra che il beneficio clinico dalle immunoglobuline sia ottenibile solo a livelli considerevolmente superiori ai 500 mg/decilitro (occasionalmente anche sopra i 1000-1500 mg/decilitro). Non si conoscono i motivi per queste differenze individuali. La maggioranza dei pazienti vanno bene con una dose di 300 mg/kg ogni tre settimane, oppure 400 mg/kg ogni quattro settimane. A seconda del paziente, le dosi possono essere inferiori ai 200 mg/kg ogni quattro settimane oppure maggiori di 500 mg/kg ogni due settimane. Una dose standard di Ig contro una dose doppia fu valutata in 41 pazienti con ipogammaglobulinemia primitiva. In questo studio randomizzato in doppio cieco incrociato fu osservato un numero minore di infezioni (2,5 versus 3,5) ed una loro durata mediana più breve (21 versus 33 giorni) durante la terapia ad alte dosi (8). Il livello di IgG totali variava dai 630 milligrammi/decilitro a 940 mg/decilitro (9, 4 grammi/litro) durante il trattamento a dosi più elevate.

Efficacia

Tutti gli studi controllati sulla terapia con immunoglobuline endovena delle immunodeficienze hanno dimostrato in modo inequivocabile i benefici clinici (4, 7, 12, 18, 19). Questi comprendono una diminuita incidenza delle infezioni batteriche delle vie aeree superiori e inferiori, una riduzione dell’uso di antibiotici, una riduzione del numero di ricoveri ospedalieri, una migliorata funzione polmonare, una migliorata crescita e qualità di vita. Questi benefici sono variabili e dose-dipendenti fino ad una dose somministrata di 600 mg/kg ogni mese. Dosi superiori di Ig non sembrano apportare ulteriori benefici

Effetti collaterali

Circa il 15% dei pazienti presenta effetti collaterali dopo infusione di immunoglobuline (tabella 2). La frequenza degli effetti collaterali cambia con ogni preparazione, e alcuni di tali effetti sono anche di tipo idiosincrasico. Alcuni pazienti tollerano tutti i prodotti molto bene, alcuni ne tollerano soltanto uno o pochi, altri hanno effetti collaterali con tutte le preparazioni. Gli effetti più frequenti sono aspecifici come arrossamento del viso, dolore lombare, nausea, brividi, senso di costrizione al torace. Questi sintomi possono dipendere dalla velocità di infusione, e possono sparire se la velocità di infusione è ridotta. Una dose di prova a concentrazioni e/o velocità di infusione più basse è raccomandata da alcuni produttori per la prima dose, o se un lungo l’intervallo, più di 1-2 mesi, è trascorso dall’ ultima somministrazione. La dose iniziale può essere somministrata ad una velocità molto bassa (30 ml/ora negli adulti e 10-15 millilitri/ora nei bambini), specialmente nei pazienti con agammaglobulinemia o ipogammaglobulinemia precedentemente non trattate, che sembrano essere a rischio più elevato di effetti collaterali immediati. Se la dose iniziale è ben tollerata le infusioni successive possono essere somministrate a velocità maggiore.Nei bambini la velocità iniziale può essere 0, 5 ml/kg/ora; essa può essere aumentata ogni 30 minuti, se tollerata, a 1- 3 ml/kg ora. La velocità massima di infusione varia a seconda del prodotto da 3 a 4, 8 ml/kg/ora. Negli adulti spesso si inizia a 40 ml/ora per aumentare poi la velocità a seconda della tolleranza di 10-20 ml/ora ogni 20-30 minuti.
Fra le più importanti complicanze potenziali della somministrazione di immunoglobuline sono la meningite asettica e l’anafilassi in pazienti con deficit di IgA, i quali possono avere anticorpi circolanti anti IgA che reagiscono con le IgA presenti nella preparazione di immunoglobuline somministrata. Con le moderne tecniche di preparazione, la trasmissione di infezioni virali non sembra essere più un problema.

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

Deficit funzionali primitivi dei fagociti causati da deficit dell’asse IL-12/IFNg -Deficit di segnale lungo la via dell’ IL-12

Vincenzo Cordiano — Tue, 25 Jan 2011 01:20:42 +0000

L’IL-12 è una citochina eterodimerica costituita da due subunità A e B codificate da due geni distinti e note anche rispettivamente come p35 e p40. Il-12B ha un peso molecolare di 40kd circa ed è codificata da un gene che è stato mappato sul cromosoma 5q31-33 (32, 34). Il gene che codifica per IL-12° è ma papato sul cromosoma 3p12-q (29).
L’IL-12 è prodotta da macrofagi e cellule dendritiche infettate o stimolate da patogeni intracellulari. Essa svolge un ruolo fondamentale nell’immunità innata e rappresenta il principale stimolo per la produzione di IFNg , una citochina necessaria per le risposte immunitarie cellulari di tipo Th1 (15). La subunità B o IL-12p40 è condivisa con una altra citochina eterodimerica, l’IL-23 che interviene anch’essa nella difesa dalle infezioni in modo simile all’IL-12.
Il recettore per IL-12 consiste di due subunità IL-12Rb1e IL-12Rb2; IL-12Rb1 assieme a IL-23R forma anche un eterodimero che costituisce il recettore per IL-23.

Deficit di IL-12Rb1

In alcuni pazienti con infezioni disseminate da micobatteri non tubercolari (MNT) e salmonellosi sono state dimostrate mutazioni AR nel gene IL-12Rb1 (6).Le mutazioni finora identificate sono di tipo nonsense nella maggioranza dei casi ed introducono uno stopo codon nel dominio extracellulare di IL-12Rb1, impedendo l’espressione della subunità in superficie. A causa del blocco della trasmissione dei segnali, è inibita la sintesi di IFNg da parte dei linfociti T e NK. I pazienti sono soggetti ad infezioni gravi da MNT, salmonellosi,disseminazione dell’infezione da BCG dopo inoculazione del vaccino. Al contrario dei pazienti con deficit completo di IFNg R1 o IFNgR2, i granulomi si formano normalmente, sono ne delimitati e la sopravvivenza di pazienti è buona. In molti pazienti la vaccinazione con BCG non è sseguita da disseminazine e risulta protettiva contro successive infezioni micobatteriche (12). Probabilmente, il fenotipo clinico più lieve è la conseguenza del mantenimento della produzione di IFNg attraverso percorsi alternativi a quello dell’IL-12. I portatori eterozigoti della mutazione non sembrano avere un aumentato rischio di infezione (30).
La diagnosi si effettua con la dimostrazione dell’assenza di IL-12Rb1sui linfociti T attivati, con la diminuita fosforilazione di stat-4 o con il mancato aumento dell’IFNg dopo stimolazione con IL-12 (30). La terapia sostitutiva con IFNg può essere di beneficio nei pazienti che non rispondono completamente alla terapia antimicobatterica.

Deficit di IL-12p40

Descritto in poche famiglie di diversi continenti, le mutazioni di tipo AR consistono in delezioni geniche che impediscono la sintesi di IL-12p40 e dell’eterodimero di IL-12 e, conseguentemente, una riduzione della secrezione di IFNg. Nei pazienti oltre alle infezioni da MNT e Salmonella è stata segnalata anche un’infezione da Nocardia. Il trattamento con antibiotici e IFNg è stato efficace in questi pazienti, che presentano un fenotipo lieve, simile al deficit parziale di IFNgR1 o IFNgR2.

Deficit di STAT-1

STAT-1 è membro di una famiglia di fattori di trascrizione citoplasmatica che sono attivati previo loro reclutamento da parte di diversi recettori di membrana a loro volta attivati dal legame con il rispettivo ligando (31). Le proteine STAT, una volta attivate mediante fosforilazione, omodimerizzano e traslocano nel nucleo dove regolano la sintesi di numerosi geni. Dopo stimolazine con IFNg STAT-1 forma un omodimero che è noto anche come g -activating factor o GAF.
Sono note famiglie (9)con mutazioni puntiformi eterozigoti del gene STAT-1 in posizione 706, che impediscono la fosforilazione della tirosina 701 e quindi l’attivazione del fattore di trascrizione. La conseguenza della mutazioneè il blocco della trasmissione del segnale nei macrofagi stimolati da IFNg . Il gene stat-1 è localizzato sul cromosoma 2q32 (14). Nelle cellule la formazione del GAF è ridotta del 75% circa. La molecola mutata conserva la capacità di formare eterodimeri con la molecola wild type ma è incapace di traslocare nel nucleo, causando una riduzione della risposta antimicobatterica.
Il fenotipo dei pazienti con deficit di STAT-1 finora descritti è simile alle forme incomplete di deficit dei recettori per IFNg. Le lesioni genetiche sono eterogenee e potrebbero correlare con il fenotipo. I primi due pazienti descritti a rispondevano molto bene alla terapia antimicobatterica e avevano un’immunità antivirale intatta (9), mentre altri due pazienti descritti sempre da Dupuis et al. (10) morirono di infezioni virali disseminate dopo aver avuto infezioni da mnt controllate dalla terapia; in questi due ultimi pazienti il deficit di stat-1 era globale e comprometteva la risposta non solo all’IFNg  ma anche all’IFNa  e all’IFNb importanti per una normale immunità antivirale (10).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.

La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Introduzione

Vincenzo Cordiano — Fri, 21 Jan 2011 21:44:21 +0000

La principale conseguenza clinica dell’immunodeficienza è rappresentata dall’aumentata frequenza delle infezioni e della loro gravità. La migliore conoscenza della fisiopatologia molecolare di molte di queste malattie ed il migliore uso di alcune terapie mediche hanno fornito un drammatico miglioramento nell’aspettativa e nella qualità di vita per i pazienti con immunodeficienza e immunosoppressione (2).
In questa sezione saranno trattate le diverse opzioni terapeutiche mediche, tipo le immunoglobuline e la vaccinazioni. Il ruolo del trapianto del midollo e il possibile ruolo futuro della terapia genica nel trattamento delle immunodeficienze primitive sono discusse altrove. Informazioni dettagliate riguardanti le specifiche strategie terapeutiche per ognuna di queste malattie sono discusse nelle rispettive sezioni

Prevenzione

Una diagnosi definitiva del difetto molecolare esatto è desiderabile nei pazienti con deficit immunitario primitivo o grave. Sapere se la mutazione è ereditaria oppure è di nuova insorgenza permette una accurata consulenza genetica e l’effettuazione di esami opportuni in caso di gravidanze future. Questa informazione permette anche ad alcuni genitori di decidere se abortire in caso il difetto sia stato accertato oppure ci sia un rischio elevato di avere un feto con tale difetto. Inoltre, fra quelli che scelgono di non abortire, le analisi in utero permettono la preparazione per il trapianto di midollo nel periodo neonatale, o persino in utero, se possibile.
I neonati con diagnosi certa o ad elevato rischio di immunodeficienza severa combinata, devono essere isolati alla nascita. I linfociti prelevati dal cordone ombelicale devono essere contati e la loro funzione valutata in vitro. La tipizzazione HLA deve essere effettuata non appena la diagnosi di immunodeficienza combinata grave o di un altra deficienza combinata potenzialmente correggibile con il trapianto di midollo sia stata effettuata. I rischi del trapianto di midollo sono ridotti in pazienti che non hanno ancora sviluppato complicanze infettive tipiche della immunodeficienza (6, 9, 10). “Vedere trapianto di cellule staminali e terapia genica per l’immunodeficienza “.
La maggioranza dei casi di immunodeficienza secondaria è rappresentata dalle complicanze della terapia medica in pazienti sottoposti a trapianti di organi solidi o di midollo osseo o in quelli affetti da malattie neoplastiche ed autoimmunitarie. In questi casi, l’entità e le conseguenze della depressione della funzione immunitaria possono a volte essere difficilmente prevedibili, ma sono attese come una complicanza della terapia. È per questo motivo che la maggioranza dei protocolli terapeutici comprendono in questi pazienti il monitoraggio di routine di vari aspetti della funzione immunitaria e schemi di profilassi contro numerosi agenti infettivi.
Uno degli aspetti più importanti della terapia medica è di permettere il più possibile l’integrazione nella società dei pazienti. Bambini e adulti con forme lievi di immunodeficienza dovrebbero essere incoraggiati a partecipare alle loro solite attività. Se possibile, comunque, è prudente ridurre la loro esposizione a altre persone con malattie infettive o potenzialmente contagiose. Sebbene la frequenza della scuola debba essere sempre incoraggiata, alcuni dubbi posso insorgere in caso di frequenza da parte di bambini e adulti di scuole o istituzioni di grosse dimensioni, nelle quali è oramai chiaramente dimostrato esserci un significativo incremento del tasso di malattie infettive (21, 25). Simili considerazioni si applicano anche agli adulti ospitati in ambienti istituzionali

Stiehm, E. R. 1997. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 16:696-707.

Deficit funzionali primitivi dei fagociti causati da deficit dell’asse IL-12/IFNg -Deficit dei recettori per IFNgamma

Vincenzo Cordiano — Fri, 21 Jan 2011 21:08:53 +0000

I deficit di entrambe le isoforme di IFNgR possono essere totali o parziali (30).

Deficit completo di IFNgR1

Il deficit completo di IFNgR1 può essere trasmesso come carattere autosomico recessivo o dominante. Il gene IFNgR1 è mappato sul cromosoma 6q23-q24 (19). Si conoscono soggetti omozigoti ed eterozigoti compositi. Il difetto è descritto in famiglie di differenti nazioni non correlate genericamente fra di loro.
Le mutazioni recessive sono di tipo null e impediscono nella maggioranza dei casi l’espressione di IFNgR1 sulla superficie della membrana dei monociti. Tuttavia in 4 famiglie con 5 bambini affetti con deficit completo di IFNgR1 il recettore è espresso ma la mutazione preclude il legame con il rispettivo ligando naturale, l’IFNg (5).

I pazienti con la forma AR di deficit completo di IFNgR1 hanno infezioni da micobatteri non tubercolari (MNT) fin dai primi mesi di vita, e spesso richiedono una terapia antimibobatterica continuativa. Tipica è la disseminazione dell’infezione, spesso ad esito fatale, dopo vaccinazione antitubercolare con il bacillo di Calmette-Guerin (BCG) (5). In tutti i pazienti noti sono state diagnosticate infezioni con altri micobatteri oltre al BCG. Con particolare frequenza è stata riportata l’infezione da M. smegmatis (2, 16) . Questa è considerata essere la specie meno virulenta fra i micobatteri e, prima della scoperta di questi difetti, non era mai stata identificata come causa di micobatteriosi disseminata nell’uomo, nemmeno nei soggetti più immunocompromessi (5). Fra gli altri MNT altri ceppi isolati con un certa frequenza sono il m. avium complex, m. chelonae, m. fortuitum (2, 5, 8, 16, 22-24, 26). Il deficit completo di IFNg R1 sembra quindi conferire una selettiva predisposizione genetica all’infezione fin dalla tenera infanzia alle infezioni da MNT. Infatti, in tutti i casi l’infezione è stata diagnosticata fra il terzo mese ed il terzo anno di vita, con una mortalità superiore al 50% e la necessità di una terapia antimicobatterica permanente negli altri (5).
Infezioni da altri micororganismi sono state riportate in un minor numero di pazienti: Salmonella. Listeria monocytogens, ciotmegalovirus (CMV), virus respiratorio sinciziale, varicella-zoster, virus parainfluenzale (2, 5, 8, 16, 22-26, 30). Non è tuttavia chiaro se esista un reale incremento di rischio per l’infezione da microorgaismi diversi dai micobatteri, in quanto altri fattori, oltre all’infezione micobatterica stessa, possono essere motivo di aumentato rischio di infezione virale. In questi pazienti no si osservano infezioni da altri germi opportunistici ed il decorso delle infezioni causate dai comuni patogeni dell’infanzia sembra essere normale(5).
Le mutazioni AR di IFNgR1 interessano il dominio extracellulare della molecola e causano la perdita completa dell’espressione della proteina (13, 18) facilmente dimostrabile con la citometria a flusso, la quale evidenzia la notevole diminuzione o assenza completa del recettore sulla membrana delle cellule mononucleate del sangue periferico. Inoltre la mancata colorazione immunoistochimica per la forma fosforilata della proteina STAT-1, conferma l’assenza della trasmissione di segnali attraverso la via dell’ IFNgR1.

Deficit parziale di IFNgR1

Più frequenti delle mutazioni AR del gene IFNg R1 sono quelle dominanti. In particolare una piccola delezione di 4 bp nota come NT818del4 causa la comparsa di una molecola troncata ma stabile, priva del segmento intracellulare del recettore che contiene i siti di legame per JAK1 e STAT-1 (20, 30). Oltre alla trasmissione del segnale dopo il suo legame con IFNg, è anche abolita la rimozione dalla membrana ed il riciclaggio del recettore stesso. Il recettore anomalo, che mantiene la capacità di legame con IFNg, infatti si accumula e compete con il recettore normale per IFNg e IFNg R2. La combinazione di mantenimento della capacità di legame con IFNg , assenza di segnali di attivazione, abolizione riciclaggio del recettore si traduce in un effetto dominante negativo (30).
Con la citometria a flusso è possibile documentare un’aumentata espressione di IFNgR1 sulle cellule mononucleate del sangue periferico, pari a 3-5 volte il normale; anche la fosforilazione di stat-1 è ridotta, anche dopo stimolazione delle cellule con quantità di IFNg 100-1000 volte superiori alla norma (30).
I pazienti con deficit di IFNg R1 autosomico dominante hanno un fenotipo clinico più lieve, simile a quello delle forme recessive incomplete. Essi sono infatti in grado di formare granulomi tubercolari maturi, si presentano clinicamente più tardivamente, anche nell’adolescenza (1, 2, 5, 16, 17, 20, 22, 25, 28, 30). Oltre che alle micobatteriosi atipiche e alla disseminazione dell’infezione da BCG sono stati segnalate salmonellosi, istoplasmosi (6, 21-23) e in quasi tutti i pazienti, osteomielite da micobatteri atipici la quale può essere considerata come un marcatore distintivo di questo genotipo (2, 5, 25).
Contrariamente alle forme di deficit competo i pazienti rispondono alla terapia antimicobatterica anche senza IFNg (2, 5, 25, 30)
Il deficit parziale di IFNgR1 sembra avere un fenotipo clinico più lieve (casanova) rispetto al deficit totale (5, 25). Il deficit parziale sembra essere causato da mutazioni nel dominio exra-cellulare del recettore che diminuiscono l’affinità per IFNg ma non impediscono l’espressione del recettore stesso sulla membrana dei monociti il quale riesce a rispondere in vitro a concentrazioni di IFN più elevate del normale. La patogenecità di queste mutazioni è stata dimostrata con esperimenti di transfezione genica in quanto cellule di bambini con deficit totale che non rispondono all’IFNg anche ad elevate concentrazioni se transfettate con il gene di bambini con deficit parziale iniziano a rispondere all’IFNg a concentrazioni più elevate che nel normale ma non a basse concentrazioni.
I bambini con deficit parziale, a differenza di quelli con carenza completa, rispondono abbastanza bene alla terapia antimicobatterica eriescono a formare granulomi tubercolari istologicamente ben differenziati, anche se l’occorrenza di infezioni tubercolari clinicamente evidenti dimostra che i granulomi si formano più lentamente e più tardivamente rispetto al normale, sono numericamente insufficienti e scarsamente funzionanti.
Sembra quindi esserci una correlazione fra il genotipo (mutazione null o lieve), fenotipo cellulare (riduzione o assenza totale dei recettori), istologia (granulomi immaturi e maturi), fenotipo clinico (favorevole o sfavorevole), risposta alla terapia animicobatterica (buona o insoddisfacente) (5, 25).

Diagnosi

Una diagnosi di deficit totale di IFNg R1 deve essere sospettata in bambini con micobacterosi o infezione da BCG disseminata in nei primi tre anni-quattro anni di vita. In nessun caso il paziente aveva più di tre anni al momento della diagnosi iniziale. Il deficit parziale può manifestarsi più tardivamente, come abbiamo appena ricordato.
Il sospetto diagnostico deve sorgere anche in caso di pazienti con tubercolosi di gravità clinica inusuale, specialmente in soggetti non vaccinati con BCG. Il paziente presenta spesso febbre, pallore cutaneo da anemia, linfoadenomeglaia, epatosplenomegalia.
Il dosaggio dell’IFNg con metodiche ELISA mostra elevati livelli della citochina nel siero. La diagnosi definitiva richiede lo studio della sequenza genica e la dimostrazione della patogenicità della mutazione con esperimenti di transfezione genica. Infatti il solo studio della presenza del recettore sulla membrana con la citometria a flusso non è affidabile per la diagnosi differenziale del tipo specifico di difetto, anche se consente una diagnosi rapida (27),essendoci casi di deficit completo con recettore mutato non funzionale ma presente. La risposta in vitro delle cellule mononucleate periferiche del paziente all’IFNg può essere un ausilio importanet .
Il tipo ed il numero di granulomi istologicamente documentati può indirizzare verso la diagnosi
La caratteristica istologica del deficit totale di IFNgR1 è rappresentata dalla incapacità di formare granulomi ben delimitati essendovi una predominanza di granulomi lepromatoidi (scarsamente delimitati, con un numero molto basso di bacilli, cellule epitelioidi e cellule giganti che possono essere anche completamente assenti).

Terapia

Le infezioni da micobatteri devono essere prontamente trattate con antibiotici i quali, soprattutto nelle forme più gravi, devono essere spesso mantenuti continuativamente.
Diversi pazienti con deficit completo sono stati sottoposti a trapianto di midollo, ma i risultati sono stati spesso deludenti a causa delle gravi complicanze insorte, non ultima in ordine di importanza la disseminazione di infezioni micobatteriche latenti, favorite probabilmente anche dall’immunosoppressione per la profilassi/terapia della GVHD (22, 27, 30).
Pertanto è probabile che la profilassi/terapia con IFNg rappresenti la terapia di prima scelta nei pazienti con deficit completo ed in quelli con deficit parziale e micobatteriosi resistenti alla terapia (5)
Prognosi
Il deficit totale è grave, poiché i recettori mutanti non rispondono all’ IFNg nemmeno ad elevate concentrazioni, anche se STAT-1 può essere attivata attraverso altre vie come IFNa.

Deficit di IFNgR2

Deficit completo di IFNgR2
Il numero di pazienti è molto scarso, ma i dati a nostra disposizione dimostrano una notevole somiglianza del deficit di IFNgR2 con il deficit completo di IFNgR1. Sono descritte infezioni disseminate da micobatteri atipici scarsamente sensibili alla terapia antibiotica continuativa con assenza di granulomi tubercolari.
Anche la diagnosi clinica si basa sugli stessi criteri già proposti per il deficit completo di IFNg R1. La diagnosi di deficit di IFNg R2 con l’uso degli anticorpi anti IFNgR2 commerciali non è affidabile, per cui bisogna ricorrere alla determinazione della sequenza del gene. L’esclusione di un deficit di IFNg R1 mediante la sequenza del gene stesso in un paziente che non risponde in vitro ad elevate concentrazioni di IFNg indirizza verso una diagnosi di deficit di IFNgR2. La trasmissione è di tipo autosomico recessivo.
La terapia è uguale a quella per i pazienti con deficit completo di IFNg 1.
Deficit parziale di IFNgR2
Anche il deficit parziale di IFNg R2 è simile al deficit parziale di IFNgR2 e si presenta con un fenotipo clinicamente lieve. In un caso fu dimostrata una mutazione missense con sostituzione di un singolo aminoacido nella regione extacellualre del recettore che era regolarmente espresso sulle cellule del paziente, anche se debolmente. La transfezione delle stesse cellule con una copia normale del gene IFNgR2 ripristinava la risposta all’IFNg.
Anche la terapia è simile a quella del deficit parziale di IFNg R1. Anche se la terapia con IFNè risultata efficace, la profilassi continuativa non è probabilmente indicata (5).

Rosenzweig, S. D., and S. M. Holland. 2004. Phagocyte immunodeficiencies and their infections. J Allergy Clin Immunol 113:620-6.