La somministrazione di soluzione fisiologica sembra essere più efficace rispetto alla soluzione ipotonica. Alcuni studi hanno dimostrato che l’idratazione endovenosa con bicarbonato di sodio riduce il rischio di nefropatia di contrasto maggiormente rispetto alla sola soluzione fisiologica in pazienti ad alto rischio.

Alcuni autori hanno riportato che l’idratazione successiva alla procedura è più efficace rispetto all’idratazione pre-procedura per la prevenzione della nefropatia di contrasto, osservazioni basate sulla dimostrazione della prolungata riduzione del flusso renale dopo esposizione al mezzo di contrasto.

È probabile che la combinazione di una idratazione iniziata prima e continuata dopo della somministrazione del mezzo di contrasto sia più efficace, anche se non è noto quanto l’idratazione debba durare.

Secondo le raccomandazioni degli esperti i pazienti ricoverati in ospedale ad alto rischio di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto dovrebbero ricevere soluzione fisiologica alla velocità di 1 – 1,5 ml/kilogrammo per ora per 12 ore prima della procedura e per 6-24 ore successivamente; i pazienti ambulatoriali con elevato rischio di nefropatia da mezzo di contrasto dovrebbero ricevere soluzione fisiologica alla velocità di un 1-1,5 mg/kilogrammo per ora per 1 – 3 ore prima della procedura e per 6-12 ore successivamente. In condizione di emergenza si dovrebbero somministrare almeno 300 ml/ora prima della procedura continuando per almeno 6 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. I diuretici non sembrano offrire ulteriori benefici in termini di riduzione del rischio della nefropatia da mezzo di contrasto in aggiunta alla semplice idratazione.

Riduzione della dose di mezzo di contrasto

Poiché la tossicità renale dei mezzi di contrasto iodati è dose dipendente, la riduzione della dose diminuisce il rischio di nefropatia. Anche se dosi <100 ml sono associati con tassi più elevati di nefropatia da mezzo di contrasto in pazienti a rischio, persino piccoli volumi (30 ml) di mezzo di contrasto in pazienti ad alto rischio possono causare la nefropatia, suggerendo l’ assenza di una soglia minima. Si raccomanda, pertanto di somministrare la dose minore possibile di mezzo di contrasto iodato.

Prevenzione farmacologica

Alcuni studi, ma non tutti, hanno dimostrato che la somministrazione di N-acetilcisteina riduce il rischio di nefropatia da mezzo di contrasto, anche se le prove non sono sufficienti a raccomandarne l’uso per la prevenzione della nefropatia da contrasto.

Scelta del mezzo di contrasto

I primi mezzi di contrasto ionici avevano un’osmolalità elevata. Attorno alla metà del secolo scorso comparvero i mezzi di contrasto monomerici, non ionici a bassa osmolalità. Successivamente furono sviluppati mezzi di contrasto non-ionici, dimerici, iso-osmolari. I mezzi di contrasto iso-osmolari hanno la stessa osmolalità del sangue, del plasma  e del liquido cerebrospinale. I mezzi di contrasto ad elevata osmolalità hanno valore di 5-8 volte superiori all’osmolalità del plasma, mentre quelli a bassa osmolalità, come iopamidolo, presentano valori di osmolarità di 2-3 volte superiori al plasma. In uno studio gli pazienti che ricevettero mezzi di contrasto ad elevata osmolalità avevano un rischio superiore di 3 volte di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto rispetto a quelli nei quali venivano usati mezzi di contrasto a bassa osmolalità. Anche se la nefrotossicità e probabilmente correlata all’osmolalità del mezzo di contrasto, ad oggi, non esistono prove sufficienti per raccomandare l’utilizzo di routine di mezzi di contrasto iso-osmolari. Tuttavia, oggi, i mezzi di contrasto di elevata osmolalità sono raramente utilizzate.

Sospensione dei farmaci nefrotossici

In uno studio fu osservato che il 64% dei pazienti stava  assumendo farmaci nefrotossici al momento della somministrazione dei mezzi di contrasto: i diuretici furono sospesi soltanto nel 3% dei pazienti, gli Ace inibitori nel 5%, e i farmaci anti-infiammatori non steroidei nel 5%. Secondo alcuni autori, i farmaci nefrotossici dovrebbero essere sospesi almeno 24 ore prima della somministrazione del mezzo di contrasto, anche se 2-3 giorni sembrano essere la scelta ideale.

Emodialisi ed emofiltrazione

Sebbene i mezzi di contrasto possono essere efficacemente rimossi dal sangue con l’emodialisi, l’utilità di questa procedura non è dimostrata. Secondo le raccomandazioni degli esperti l’emodialisi non offre alcuna protezione contro la nefropatia di mezzo di contrasto, e l’emodialisi non sarebbe necessaria per i pazienti con insufficienza renale grave né sarebbe necessario condizionare il momento della somministrazione del mezzo di contrasto alla seduta dialitica. In uno studio fu dimostrato che in pazienti con insufficienza renale cronica l’ emofiltrazione iniziata 4 ore prima della somministrazione del mezzo di contrasto per angiografia coronarica e continuata per 24 ore dopo l’esame preveniva il declino della funzione renale, il ricorso alla terapia sostitutiva renale producendo un miglioramento della prognosi sia a breve che a lungo termine rispetto alla somministrazione di soluzione fisiologica.

Conclusioni

L’insufficienza renale pre-esistente, definita come una velocità di filtrazione glomerulare stabilmente <60 ml/minuto/1,73 metro quadro, rappresenta il più importante fattore di rischio per la comparsa di una nefropatia da mezzo di contrasto.

Per prevenire questa complicanza è necessario compiere ogni sforzo, identificando precocemente i pazienti ad alto rischio, usando una generosa idratazione, sospendendo i farmaci nefrotossici, usando la minore quantità possibile di mezzi di contrasto e dando la preferenza ai mezzi di contrasto a bassa osmolalità. Particolare cautela deve essere usata nei pazienti con insufficienza renale grave nei quali dovrebbe essere sempre considerato il ricorso a tecniche radiologiche alternative che non richiedono la somministrazione dei mezzi di contrasto.

Tabella 1- Fattori di rischio per la nefropatia da mezzo di contrasto

Riferimenti bibliografici

1: Kitajima K, Maeda T, Watanabe S, Sugimura K. Recent issues in contrast-inducednephropathy. Int J Urol. 2011 Oct;18(10):686-90. doi:
10.1111/j.1442-2042.2011.02830.x. Epub 2011 Aug 11. PubMed PMID: 21834851.

Definizione di nefropatia da mezzo di contrasto
Non c’è una definizione universalmente riconosciuta di nefropatia da mezzo di contrasto, anche se, generalmente, si considera per definire questa complicanze un aumento di almeno 0,5 mg/decilitro del livello di creatinina nel siero dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Secondo le raccomandazioni della società europea di radiologia uro-genitale, la nefropatia da contrasto è definita come un aumento di almeno il 25% o di 0,5 mg/decilitro della creatininemia osservato nei primi 3 giorni dopo la somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto in assenza di altre cause note. Secondo queste raccomandazioni la creatininemia dovrebbe essere sempre misurata al massimo 7 giorni prima della somministrazione del mezzo di contrasto in pazienti con nefropatia, o con una storia di intervento chirurgico, di diabete, ipertensione, proteinuria, recente assunzione di farmaci nefrotossici. Tipicamente, la nefropatia da mezzo di contrasto comporta una disfunzione renale acuta caratterizzata da un aumento della creatininemia entro 24-48 ore, che spesso raggiunge il picco massimo dopo 3-5 giorni. Se la funzione renale ritorna normale, solitamente questo avviene entro 7-10 giorni dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.
L’uso delle concentrazioni di creatinina nel siero per la diagnosi di nefropatia da mezzo di contrasto, tuttavia, non rappresenta il metodo migliore, a causa dei noti limiti della creatininemia quando viene usata come marcatore della funzione renale. Infatti, i livelli di creatinina nel siero sono spesso normali anche in pazienti nei quali la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta del 50% rispetto al valore basale.
Incidenza
È raro osservare l’insorgenza di una nefropatia da mezzo di contrasto in pazienti con normale funzione renale. Infatti, questa complicanza è più frequente nei pazienti con pregressa nefropatia, specialmente nei soggetti con insufficienza renale causata dalla nefropatia diabetica.
Nella popolazione generale, l’incidenza della nefropatia da contrasto è stimata in circa il 5%. Studi recenti hanno dimostrato che l’incidenza della nefropatia da contrasto dopo una tomografia varia dall’1,3% all’11% in pazienti con insufficienza renale. Queste variazioni dell’incidenza possono essere attribuite a fattori come la mancanza di una definizione universale, la differenza delle popolazioni studiate, le variazioni del mezzo di contrasto utilizzato, la variabilità della dose somministrata, il differente stato d’idratazione del paziente al momento dell’esame. L’incidenza della nefropatia da mezzo di contrasto è doppia in caso di somministrazione intra-arteriosa rispetto a quella endovenosa. In alcuni studi fino al 7% dei casi di nefropatia di contrasto insorse un’insufficienza renale irreversibile che richiese il ricorso alla dialisi. La presenza d’insufficienza renale è generalmente considerata il più importante fattore di rischio per la comparsa di una nefropatia da mezzo di contrasto. Probabilmente, il fattore di rischio più importante e più frequente è rappresentato dall’insufficienza renale secondaria alla nefropatia diabetica. Gli esperti internazionali hanno stabilito che il rischio è particolarmente elevato in pazienti con nefropatia cronica, specialmente se la nefropatia è secondaria al diabete in soggetti con una creatininemia≥ 1,3 mg/per decilitro negli uomini e ≥ 1 milligrammo/decilitro nelle donne oppure una creatinina clearance <60 ml/al minuto/1,73 m quadro.
Sono stati identificati numerosi fattori di rischio (vedi tabella 1). La probabilità di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto è particolarmente elevata (circa 50%) in presenza di molteplici fattori di rischio elencati nella tabella 1; in questi casi il rischio di sviluppare insufficienza renale acuta ed il ricorso alla dialisi è di circa il 15%.
Il diabete è da molti considerato un fattore di rischio per il danno renale da mezzo di contrasto soltanto in caso di associata nefropatia diabetica.
In pazienti con uno o più dei suddetti fattori di rischio è necessaria una stretta collaborazione fra specialisti di diversa estrazione - radiologi, urologi, nefrologi - i quali dovrebbero collaborare per sviluppare protocolli per la prevenzione della nefropatia di contrasto sia in condizione di routine che di emergenza nei singoli ospedali.

Riferimenti bibliografici

1: Kitajima K, Maeda T, Watanabe S, Sugimura K. Recent issues in contrast-inducednephropathy. Int J Urol. 2011 Oct;18(10):686-90. doi:
10.1111/j.1442-2042.2011.02830.x. Epub 2011 Aug 11. PubMed PMID: 21834851.

Nei pazienti in dialisi a causa della progressione della nefropatia cronica, il recupero della funzione renale tipicamente si osserva durante il primo anno di dialisi cronica, con uno tempo mediano al recupero variabile da 3 a 18 mesi. Dal momento che non vi sono sintomi clinici e segni specifici di recupero della funzione renale, è importante monitorare attivamente i pazienti andando alla ricerca, attraverso un’ accurata osservazione ed anamnesi, dei sintomi e segni che possono essere considerati premonitori di un incipiente recupero della funzione renale.
I segni suggestivi del recupero della funzione renale nei pazienti in dialisi comprendono crampi muscolari ed ipotensione, probabilmente a causa dell’eccessiva rimozione di volume nell’ambito del recupero della funzione renale, specialmente nei pazienti in emodialisi. Si tratta tuttavia di sintomi aspecifici che possono anche essere osservati nei pazienti che non recuperano la funzione renale ma hanno scompenso cardiaco, sovraccarico di volume, ipotensione durante la seduta dialitica a causa dell’ultrafiltrazione aggressiva, oppure di eccessivo trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa.
Sia nei pazienti in dialisi peritoneale che in quelli sottoposti ad emodialisi, l’imminente recupero della funzione renale può essere evidenziato dal deciso incremento della diuresi, o dal progressivo incremento della sensazione di benessere generalizzato da parte del paziente. Alcuni pazienti riportano un miglioramento dell’appetito, altri una riduzione dell’aumento di peso fra le sedute dialitiche. Fra gli esami di laboratorio si può assistere ad una riduzione dell’azotemia e della creatininemia in assenza di perdita di massa corporea, senza edema e con peso corporeo stabilizzato. Altri dati di laboratorio suggestivi di recupero della funzione renale comprendono la riduzione o la sospensione totale dell’eritropoietina ricombinante per la correzione dell’anemia.
Sebbene vi siano chiaramente pazienti in cui la dialisi può essere sospesa immediatamente, generalmente si raccomanda una riduzione graduale dell’emodialisi per diverse ragioni. Tranne nei casi in cui la creatinina clearance si normalizza rapidamente, l’aumento della clearance avviene generalmente lentamente e il paziente rimane spesso con una significativa nefropatia cronica, con tutte le sue conseguenze metaboliche. La riduzione graduale dell’emodialisi permette un follow-up frequente ed accurato, nel quale può essere valutata la stabilità emodinamica e metabolica del paziente.
Nei pazienti che recuperano la funzione renale dopo l’episodio d’insufficienza acuta, si può considerare un approccio diverso attraverso il monitoraggio più attento della diuresi e degli indicatori di laboratorio di recupero della funzione renale. Se la clearance renale supera i 20 ml/minuto, la dialisi dovrebbe essere sospesa rapidamente in 1-2 settimane. Per quelli con clearance media di 30 ml/minuto o superiore, la dialisi viene generalmente sospesa immediatamente. La reversibilità dell’insufficienza renale è molto più probabile nei primi 90 giorni dalla dimissione, anche se, in molti casi, diverse settimane o mesi possono trascorrere prima che il recupero della funzione renale sia tale da permettere la sospensione della dialisi. In questi casi la diagnosi d’insufficienza renale terminale può essere prematura, con tutte le conseguenze immaginabili. Anche se la dialisi è sospesa definitivamente, i pazienti dovrebbero essere seguiti in ambulatorio per la correzione dell’anemia, dell’acidosi, delle anomalie del metabolismo del calcio, del potassio e della vitamina D.
Anche nei pazienti che recuperano la funzione renale, la sopravvivenza è tuttavia spesso molto breve. In una casistica, soltanto il 45% dei pazienti in dialisi peritoneale che recuperò la funzione renale era ancora vivo e libero da dialisi ad un anno. Centocinquantuno (60%) di 253 pazienti ricominciarono la terapia renale sostitutiva e 49 (19%) morirono entro 8 mesi.
In conclusione il recupero della funzione renale si osserva con una frequenza dell’1% – 2,4%; il fattore più importante prognostico ai fini del recupero della funzione renale è la causa che ha determinato l’insufficienza renale stessa . Sebbene il recupero della funzione renale possa occorrere in tutti i tipi di patologia renale, le malattie con le maggiori probabilità di recupero della funzione renale sono le malattie autoimmuni sistemiche, le malattie reno-vascolari, le malattie tromboemboliche renali, la sclerodermia; al contrario, nella nefropatia diabetica e nelle malattie cistiche renali il recupero è raro.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.

È ben documentato che c’è una migliore conservazione della funzione renale residua nei pazienti con dialisi peritoneale che in quelli in emodialisi, e sarebbe interessante sapere se effettivamente la migliore conservazione della funzione renale residua nei pazienti con dialisi peritoneale si traduce poi in una maggiore probabilità di recupero della funzione stessa. Tuttavia, i risultati degli studi dei quali è stato confrontato il tasso di recupero della funzione renale con l’emodialisi rispetto alla dialisi peritoneale non sono concordanti, e finora non sono stati effettuati studi prospettici randomizzati per confrontare le 2 modalità dialitiche in termini di recupero della funzione renale.
I dati in questo momento disponibili derivano tutti da studi retrospettivi senza controllo per la selezione dei pazienti. Al momento della pubblicazione di questa revisione della letteratura, lo studio con la casistica più numerosa sulla reversibilità spontanea della funzione renale dopo dialisi, suggeriva che la scelta della modalità iniziale di dialisi non aveva alcuna relazione con la percentuale, il tempo o la durata del recupero della funzione renale in oltre 15.000 pazienti trattati con dialisi peritoneale rispetto ad oltre 23.000 pazienti sottoposti ad emodialisi. Altri studi hanno cercato di valutare le percentuali di recupero della funzione renale con l’emodialisi versus la dialisi peritoneale con risultati contrastanti.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.

La classificazione dei pazienti dializzati a causa di un danno renale acuto è più problematica. Al contrario dell’insufficienza renale in stadio terminale causata da una nefropatia cronica, l’insufficienza renale acuta è un processo potenzialmente reversibile, specialmente nei soggetti senza storia precedente di nefropatia cronica. La mortalità dei pazienti con danno renale acuto dialisi-dipendente rimane alta. Tuttavia, in 4 studi il 68-100% dei pazienti con danno renale acuto che richiese la dialisi e sopravvisse alla malattia di base aveva un recupero completo o parziale della funzione renale al momento della dimissione dall’ospedale. I pazienti che rimasero dipendenti dalla dialisi alla dimissione avevano molto più frequentemente una nefropatia cronica pre-esistente. Nei pazienti senza precedenti nefropatie croniche, persino se il recupero della funzione renale era parziale, la progressione ad insufficienza renale terminale era poco frequente dopo i primi 3 anni di follow-up seguenti alla dimissione. Nei pazienti con pre-esistente nefropatia che svilupparono un danno renale acuto richiedente la dialisi, il 25-32% rimase dialisi dipendente al momento della dimissione ospedaliera e tra questi, il 13%-29% aveva un recupero della funzione renale sufficiente per sospendere la dialisi durante 1 o 3 anni di follow-up a seconda dello studio.
Negli studi dei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposta a dialisi di mantenimento, il recupero della funzione renale è stato riportato in una percentuale variabile fra l’1% e il 5,6% dei pazienti. L’analisi congiunta dei dati riportati in 11 studi evidenzia una frequenza di recupero pari a 1,6%. Importante è segnalare che i tassi di recupero della funzione renale sono più elevati in tutti i piccoli studi monocentrici, variando dal 2,8% al 5,6% rispetto ad una percentuale variabile fra 1% e 2,4% negli studi più consistenti basati su dati ottenuti da registri. Per esempio, nello studio con la casistica più numerosa costituita da pazienti sottoposti a dialisi peritoneale fra il 1963 ed il 2004, è stata osservata la più bassa percentuale di recupero della funzione renale pari all’1%; l’aggiornamento al 2006 degli stessi dati ha dimostrato che la percentuale di recupero della funzione renale rimaneva l’1% per la emodialisi e l’1,1% per la dialisi peritoneale.
La variabilità delle percentuali di recupero della funzione renale riportate nei vari studi dipende da numerosi fattori. Primo, l’incidenza del recupero renale è relativamente più elevata negli studi nei quali erano arruolati in elevata percentuale pazienti sottoposti a dialisi a causa di insufficienza renale acuta rispetto a quelli nei quali la dialisi era richiesta per una progressione dell’insufficienza renale. Secondo, la definizione d’insufficienza renale terminale è molto diversa nei vari studi, e questo influenza notevolmente sia la definizione di recupero della funzione renale che le percentuali riportate. Anche la durata minima della dialisi di mantenimento richiesta per classificare un paziente come affetto da insufficienza renale terminale varia da 30 giorni a 3 mesi, mentre la classificazione del recupero della funzione renale variava dall’ottenimento dell’ indipendenza dalla dialisi per 3 mesi o anche per meno di 30 giorni. Terzo, diversi fattori clinici contribuiscono alla variabilità fra i diversi studi, per esempio le caratteristiche demografiche dei pazienti e la decisione se includere o escludere dall’analisi anche i pazienti trapiantati.
In 2 studi la percentuale di recupero della funzione renale era più elevata nei bianchi rispetto ai neri. In alcuni studi la percentuale di recupero era più elevata dopo i 60 anni, mentre in altri le percentuali del recupero erano superiori nei pazienti di età superiore ai 45 anni. In altri studi, dopo correzione per il fumo di sigaretta, il Body Mass Index e l’indice di comorbidità, fu osservata una minore probabilità di recupero della funzione renale nei pazienti più anziani.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.

Durante il periodo dello studio su 91254 pazienti ricoverati in eventi reparti una diagnosi di insufficienza renale acuta fu effettuata in 4754 pazienti durante le prime 24 ore dal ricovero. L’incidenza dell’insufficienza renale acuta era 5,2% (IC 95% al 5,1-5,4), con una variazione fra i vari reparti dal 4,6 al 6,9%. Fu osservata un’aumentata incidenza nel periodo 2001-2005 rispetto al periodo 1996-2000.
L’insufficienza renale acuta era più frequente nei pazienti più anziani ed in quelli con un maggior numero di comorbilità. I pazienti con epatopatie (Odds Ratio (OR) 2,58; IC 95% 2,24-2,98; p <0, 0001) e quelli con neoplasie ematologiche (OR 2,18; IC 95% 1,82-2,61; p <0,0001) mostravano il rischio più elevato di avere l’insufficienza renale acuta come complicanze da. Durante il periodo dello studio, soltanto le neoplasie ematologiche mostrarono una significativa variazione del tasso di incidenza dell’insufficienza renale acuta, caratterizzato da un trend verso la diminuzione. I ricoveri non elettivi rispetto a quelli elettivi presentavano una maggiore incidenza di insufficienza renale acuta, 7,2% versus 1,7%. I ricoveri per cause mediche rispetto a quelle primitive chirurgiche avevano una maggiore incidenza d’insufficienza renale acuta (8,3% versus tour 1%; p <0, 0001).
La mortalità era significativamente più elevata per i pazienti con insufficienza renale acuta rispetto a quelli con normale funzione renale (42,7% versus 13,4%; OR 4,8; IC 95% 4,5-5,1; p <0, 0,0001). Tuttavia fu osservata una diminuzione del tasso annuale di mortalità per insufficienza renale acuta del 3,4%. Per i pazienti senza insufficienza renale non fu osservata alcuna variazione del tasso di mortalità nel periodo lo studio.
Commento
Iin questo studio è stata osservata una percentuale del 5,2% di insufficienza renale acuta come complicanza in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva. L’incidenza dell’insufficienza renale acuta mostrava una tendenza all’aumento, particolarmente nei pazienti con malattie metaboliche e/o avvelenamento acuto, mentre l’incidenza era diminuita nei pazienti ricoverati in seguito al trauma o con una diagnosi di neoplasie ematologiche.
Il tasso di mortalità rimaneva globalmente elevato per i pazienti con insufficienza renale acuta rispetto a quelli con funzione renale normale, anche se l’analisi multivariata mostrava una tendenza al declino della mortalità per i pazienti con danno renale acuto nell’arco di 10 anni dello studio.
Dall’analisi dei dati di questo studio non è chiaro se la tendenza alla riduzione della mortalità, Osservata soltanto nei pazienti con insufficienza renale acuta, sia il risultato del miglioramento dell’assistenza dei pazienti ricoverati in condizioni critiche o di specifici interventi e terapie indirizzate a migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza renale acuta. Studi osservazionali suggeriscono che i pazienti ricoverati in unità di cure intensive con insufficienza renale acuta sono sempre più anziani, hanno numerose malattie concomitanti, hanno maggiori probabilità di essere ricoverata per sepsi e hanno una maggiore gravità delle singole malattie e dell’insufficienza d’organo.
In conclusione, in questa eterogenea popolazione di pazienti ricoverati in unità di terapie intensive, è stata osservata un’aumentata incidenza d’insufficienza renale acuta nell’arco di 10 anni con una tendenza alla diminuzione dei tassi di mortalità, nonostante il profilo dei pazienti dei nostri una tendenza al ricovero in questi reparti di pazienti sempre più anziani e in condizioni critiche.

Riferimenti bibliografici

1: Bagshaw SM, George C, Bellomo R; ANZICS Database Management Committee. Changes
in the incidence and outcome for early acute kidney injury in a cohort of
Australian intensive care units. Crit Care. 2007;11(3):R68. PubMed PMID:
17588270; PubMed Central PMCID: PMC2206434.

Discussione
Le basi razionali per l’uso della plasmaferesi nell’insufficienza renale nei pazienti affetti da mieloma multiplo poggiano sull’assunto che la procedura rimuove l’eccesso di catene leggere circolanti, riducendo il carico filtrato dei glomeruli, la formazione di cilindri e la risposta infiammatoria tubulo-interstiziale. Negli studi selezionati per questa revisione sistematica la plasmaferesi era usata assieme alla chemioterapia citotossica con o senza dialisi nel gruppo di intervento. I gruppi di controllo ricevevano chemioterapia citotossica con o senza dialisi e senza plasmaferesi. I risultati notevolmente diversi degli studi possono essere spiegati con il fatto che essi hanno utilizzato diversi protocolli ed erano condotti in periodi differenti. È necessario segnalare, comunque, che nelle ultime decadi, rilevanti progressi sono stati effettuati nella terapia del mieloma multiplo e nei protocolli di dialisi.

Le differenze delle percentuali di sopravvivenza ai vari studi riportati con la plasmaferesi nel gruppo d’intervento potrebbero dipendere dalla differenza nelle procedure dialitiche piuttosto che dalla plasmaferesi. In alcuni studi, i pazienti nel gruppo di controllo ricevettero dialisi peritoneale, mentre quelli del gruppo di intervento furono sottoposti ad emodialisi. In alcuni studi, inoltre molti pazienti avevano ricevuto la diagnosi di mieloma 2-14 mesi prima dell’inizio dello studio. In questi pazienti, la malattia di lunga durata potrebbe aver prodotto alterazioni irreversibili della struttura glomerulare e tubulo-interstiziale; inoltre nel prolungato intervallo fra la diagnosi edilizi della plasmaferesi potrebbe essersi verificato un aumento della massa tumorale, inficiando l’utilità della procedura che non ha alcun effetto sulla diminuzione della massa tumorale, parametro questo che, come è noto, rappresenta il più importante fattore prognostico nella terapia del mieloma multiplo. In tutti gli studi è stato segnalato un miglioramento della funzione renale dopo plasmaferesi e il recupero dalla dialisi. La differenza raggiunse la significatività statistica soltanto in pochi studi, due dei quali erano randomizzati.
L’importanza della biopsia renale deve essere sottolineata quando si interpretano questi risultati. Generalmente, soltanto in meno della metà dei pazienti sono dimostrabili alterazioni istologiche compatibili con il cosiddetto “rene mielomatoso” o nefropatia da cilindri, mentre il resto dei pazienti mostra varie anomalie renali causanti l’insufficienza renale acuta. Queste osservazioni potrebbero implicare che non tutti i pazienti con insufficienza renale e mieloma multiplo hanno un’insufficienza renale acuta causata dal rene mielomatoso, rendendo difficile l’ interpretazione dei risultati dei vari studi. La mancanza di una diagnosi istologica nello studio canadese di Clark rappresenta la principale critica ai risultati negativi di questo che è uno dei più importanti studi clinici randomizzati finora condotto. L’importanza di stabilire con precisione la causa dell’insufficienza renale acuta nei pazienti candidati alla plasmaferesi è molto importante, come dimostrato dalla recente revisione dei risultati su 40 pazienti pubblicati recentemente. In questo studio, Lung e collaboratori hanno dimostrato che, trattando i pazienti con nefropatia da cilindri con un protocollo aggressivo – che permise di abbassare la concentrazione delle catene leggere nel siero di almeno il 50% rispetto al valore iniziale- si può ottenere rapidamente un miglioramento della funzione renale nel 78% dei pazienti. Altri studi hanno dimostrato che il recupero della funzione renale dipende dal tipo di alterazioni istologiche riscontrate alla biopsia renale.
In nessuno degli studi selezionati per questa revisione della letteratura il dosaggio delle catene leggere libere nel siero è stato utilizzato come marcatore dell’adeguatezza della plasmaferesi, dal momento che questo test è divenuto disponibile soltanto dopo il 2000. Modelli matematici hanno anche dimostrato che un’emodialisi prolungata è più efficace per la riduzione dei livelli di catene leggere libere nel siero. Il monitoraggio delle catene leggere può essere anche importante poiché, nei pazienti nei quali la concentrazione delle catene non si riduce precocemente, è improbabile che si abbia un miglioramento con la prosecuzione della plasmaferesi, visto il ruolo delle catene leggere nella patogenesi della nefropatia da cilindri.
In conclusione, i risultati di questa revisione sistematica degli studi pubblicati nella letteratura medica non suggeriscono un beneficio della plasmaferesi per i pazienti con mieloma multiplo ed insufficienza renale acuta in termini di sopravvivenza globale, recupero dalla dialisi, miglioramento della funzione renale, indipendenza dalla chemioterapia. Tuttavia, è ragionevole pensare che esista ancora un ruolo per la plasmaferesi per un gruppo selezionato di pazienti sottoposti a biopsia renale. È chiaro che occorrono studi clinici randomizzati con un numero adeguato di pazienti per risolvere questo dilemma. La disponibilità della misurazione delle catene leggere e la possibilità di monitorare l’efficacia della plasmaferesi in base alla riduzione della loro concentrazione è un altro argomento degno di studio. Al momento della pubblicazione di questo studio sono attesi i risultati di uno studio clinico randomizzato europeo, lo studio MERIT, che potranno cambiare in futuro la nostra pratica clinica.

Riferimenti bibliografici

1: Gupta D, Bachegowda L, Phadke G, Boren S, Johnson D, Misra M. Role of plasmapheresis in the management of myeloma kidney: a systematic review. Hemodial Int. 2010 Oct;14(4):355-63. doi: 10.1111/j.1542-4758.2010.00481.x. Review. PubMed PMID: 20955270.

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La diagnosi d’insufficienza renale può essere difficoltosa nei soggetti anziani. Nei soggetti di mezza età, la compromissione della funzione renale può essere facilmente riconosciuta determinando la creatininemia, ma, nelle persone anziane, la creatinina nel plasma può essere normale nonostante una grave insufficienza renale a causa della diminuita produzione di creatinina dai muscoli. Nella pratica clinica quotidiana la velocità di filtrazione è effettuata raramente, poiché è molto costosa e richiede l’uso di traccianti radioattivi; per questo motivo la valutazione della funzione renale si esegue normalmente determinando la creatinina clearance. Nei pazienti anziani, anche la misurazione diretta della creatinina clearance può essere difficile, a causa dell’incontinenza urinaria, per esempio, o del declino cognitivo che rende la raccolta delle urine delle ventiquattr’ore spesso inaffidabile.

Per superare questi problemi, una delle soluzioni proposte è l’utilizzo di un’equazione o formula . Ne sono state proposte diverse di formule -ognuna con i i suoi pregi e difetti – per stimare la creatinina clearance in base alla concentrazione della creatinina nel plasma e ad alcune caratteristiche dei pazienti. La formula più nota è probabilmente quella di Cockroft-Gault, pubblicata nel 1976, che è stata controllata in soggetti di età compresa fra 18 e 75 anni ed è stata estrapolata per le persone più anziane. Più recentemente è stata proposta la formula MDRD (Modification od Diet in Renal Disease), validata per persone nella stessa fascia di età della precedente, rispetto alla quale la nuova formula si è dimostrata più affidabile in particolari gruppi di popolazione. Negli studi che hanno valutato direttamente le due formule nessuna si è dimostrata chiaramente superiore all’altra; nei pazienti anziani, inoltre, diversi autori hanno notato importanti differenze fra le stime ottenute con le due equazioni. In quattro studi che interessarono oltre 11.000 pazienti di età compresa fra 65 e 111 anni, il valore medio stimato di MDRD era superiore alla forma di Cockroft-Gault di 8-30 ml/al minuto. Sfortunatamente nessuno di questi studi ha paragonato le stime ottenute con le due formule con quelle di un modello di riferimento, per cui non è noto quale formula è meglio usare nelle persone anziane.

L’obiettivo principale di questo studio era di confrontare l’affidabilità delle due formule più popolari per la stima della creatinina clearance, la MDRD e la Cockroft-Gault, nelle persone anziane.

In due reparti di geriatria francesi 121 pazienti anziani furono arruolati, 65 donne (54%) e 56 uomini (46%), con un’età media di 86,1 +/- 6,7 (range 72-100); peso corporeo medio 57,8 +/- 12 kg (range 36-103 kg) e BMI 22,6 +/- 4,4 kg/metro quadro (range 15,2-37,8 kg/metro quadro). Venti pazienti (16,5%) erano allettati. Il numero medio di comorbidità era 6,5 +/- 3,0 con un indice medio di Charlson di 4,2 +/- 2,0. Le comorbidità più frequenti erano scompenso cardiaco, coronaropatie, fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa, arteriopatie periferiche, malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson, malattie cerebrovascolari, malattie urologiche, malattie articolari, malattie infettive, malattie psichiatriche, neoplasie, diabete mellito, BPCO. Una malnutrizione grave, definita come una concentrazione di albumina sierica inferiore a 30 g/litro era presente in 71 soggetti (59%). 72 pazienti (59%) avevano un catetere vescicale permanenza, che fu inserito in 49 (41%) per ritenzione urinaria acuta.
La creatinina media era 1 mg/decilitro con un range fra 0,26-5,56 mg/decilitro. La creatinina clearance media misurata era 43,8 ml/minuto con un range di 4,8-171 ml/minuto e 49 ml/minuto per 1,73 metro quadri, range 6,3-162,4 ml/minuto per 1,73 m quadri. Considerando gli intervalli di riferimento del metodo utilizzato, la creatinina clearance misurata, 31 pazienti (25,6%) avevano una funzione normale del rene, 64 (52,9%) avevano una moderata insufficienza renale, 26 (21,5%) una grave compromissione della funzione dell’emuntorio renale.
Considerando la definizione d’insufficienza renale lieve moderata utilizzata dagli autori di questo studio, rispettivamente una creatinina clearance fra 30 e 59, 9 ml/minuto per la clearance non corretta e inferiore a 30 ml/minuto (insufficienza grave) per la clearance normalizzata per la superficie corporea, fu osservato che 81 pazienti (66,9%) furono classificati in modo appropriato, e 40 (33,1%)ebbero r una classificazione scorretta, compresi 24 (19,9%) che secondo la formula di Cockroft-Gault furono classificati in uno stadio più avanzato rispetto alla clearance misurata e 16 (13,2%) in uno stadio meno avanzato. Usando la creatinina clearance normalizzata per la superficie corporea, 86 pazienti (71,1%) furono classificati in modo appropriato contro 35 (28,9%) classificati erroneamente, compresi 14 (11,6%) che erano classificati con una malattia più grave secondo la formula di Cockroft-Gault rispetto alla clearance misurata e 21 (17,3%) classificati con un grado di insufficienza renale meno grave rispetto a quello ottenuto con il metodo di riferimento.
Utilizzando la formula MDRD, 61 pazienti (50,4%) furono classificati correttamente e 60 (49,6%) furono classificati in modo erroneo.
Commento
Secondo gli autori di questo studio la formula di Cockroft-Gault fornisce una stima migliore della funzione renale rispetto alla formula MDRD nei pazienti anziani ricoverati in ospedale, con un tasso inferiore di errori ed un’accortezza superiore. Inoltre, la prima formula fornisce una diagnosi accurata d’insufficienza renale rispetto all’altra in questa popolazione selezionata di pazienti anziani. La superiorità della formula di Cockroft-Gault era indipendente dalla normalizzazione della creatinina clearance per la superficie corporea. In studi precedenti, nei quali le due formule sono state comparate direttamente, in genere senza l’utilizzo di un metodo di riferimento, sono stati ottenuti risultati discordanti a seconda della popolazione considerata, essendo state le due formule, per esempio, trovate ugualmente efficaci in una popolazione di pazienti neoplastici, mentre, in una popolazione di pazienti con insufficienza renale secondaria a diabete mellito la formula MDRD fu considerata superiore a quella di Cockroft-Gault. In altri studi quest’ultima è stata superiore alla prima nei soggetti di età inferiore a 65 anni, mentre la MDRD fu considerata superiore dei soggetti di età superiore ai 65 anni.
In questo studio la formula di Cockroft-Gault si è rivelata superiore al MDRD, e pertanto, dovrebbe essere utilizzata, soprattutto nei pazienti anziani malnutriti con una massa corporea inferiore alla media. Queste conclusioni potrebbero non essere applicabili a soggetti anziani in buona salute e a pazienti anziani con un numero di malattie concomitanti inferiore rispetto a quello dei pazienti ricoverati in ospedale. La perdita di massa muscolare, solitamente di notevole entità nelle persone anziane con un ridotto performance status, può influenzare notevolmente la validità della formula di Cockroft-Gault, specialmente nei soggetti malnutriti e allettati. L’importanza del peso corporeo è attenuata dal modello matematico utilizzato dall’equazione MDRD rispetto alla formula di Cockroft-Gault; tuttavia, nel presente studio non fu osservata alcuna correlazione fra peso corporeo ed errori nella forma di Cockroft-Gault nei pazienti anziani ricoverati. Per superare questa difficoltà è stata proposta una formula MDRD a sei parametri, che comprende anche l’albumina e l’urea plasmatiche, ma la stima della velocità di filtrazione glomerulare ottenuta con la “nuova MDRD” non era significativamente diversa rispetto alla formula classica.
In conclusione, secondo gli autori francesi la formula di Cockroft-Gault è significativamente migliore rispetto all’equazione MDRD per la stima della funzione renale nei pazienti anziani ospedalizzati con multiple patologie concomitanti, sebbene una significativa proporzione di pazienti sfugge ad una corretta classificazione anche con la loro formula preferita. Pertanto, un metodo ideale per la valutazione della funzione renale nei pazienti anziani affetti da polipatologia non è ancora stato validato.

Riferimenti bibliografici

1: Péquignot R, Belmin J, Chauvelier S, Gaubert JY, Konrat C, Duron E, Hanon O. Renal function in older hospital patients is more accurately estimated using the Cockcroft-Gault formula than the modification diet in renal disease formula. J Am Geriatr Soc. 2009 Sep;57(9):1638-43. Epub 2009 Aug 4. Erratum in: J Am Geriatr Soc. 2010 Sep;58(9):1831. PubMed PMID: 19682124.

La formula MDRD fu invece derivata da uno studio retrospettivo multicentrico disegnato per valutare gli effetti della restrizione proteica e del controllo stringente della pressione arteriosa sulla progressione delle nefropatie. La formula MDRD prende in considerazione le seguenti quattro variabili: la creatinina sierica, l’età, il sesso e la razza. Considerando la qualità degli studi originari, sicuramente è da preferire lo studio che portò all’elaborazione della MDRD (Modification od Diet in Renal Disease), tuttavia, questo aspetto può essere di importanza secondaria se la formula di Cockroft-Gault si dimostrasse di funzionare altrettanto bene che la formula MDRD. Considerando che, soprattutto negli ultimi anni, la preferenza di molte società scientifiche e di numerosi esperti sembra indirizzarsi verso la MDRD (Modification od Diet in Renal Disease), gli autori di questa revisione hanno cercato di stabilire se la formula di Cockroft-Gault dovrebbe essere abbandonata definitivamente oppure se ha ancora una sua validità per la stima della funzione renale. Nello studio originario della MDRD, per esempio, diversi sottogruppi di pazienti furono esclusi o rappresentati scarsamente dal punto di vista numerico, compresi gli anziani, i diabetici, i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, pazienti con nefropatie ma con normali livelli di creatinina, i pazienti in dialisi, i soggetti in sovrappeso o sotto peso, i trapiantati renali, quelli riceventi farmaci immunosoppressivi o cortisonici, i soggetti che erano stati ricoverati più volte negli ultimi mesi , ipazienti con altre serie comorbidità. Diversi studi successivi hanno cercato di validare la formula MDRD anche in questi gruppi di pazienti inizialmente esclusi. Pertanto, un altro obiettivo degli autori di questa revisione era di paragonare le due formule anche in questi sottogruppi di pazienti particolari.
Gli autori hanno rivisto 27 articoli originali nei quali furono confrontate la formula di Cockroft-Gault e la MDRD (Modification od Diet in Renal Disease); gli studi furono selezionati se le due formule erano state confrontate contro una metodica di riferimento per la stima della velocità di filtrazione glomerulare quale il metodo dell’inulina o metodi che utilizzano traccianti isotopici.
Risultati nei diversi sottogruppi di pazienti
Pazienti con nefropatie
La formula MDRD era più precisa, sicura ed accurata rispetto all’altra nella previsione della velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti con nefropatie croniche, tranne che in due importanti situazioni: nei pazienti nefropatici con una creatininemia normale, nei quali la formula di Cockroft-Gault era chiaramente superiore; inoltre, nei casi con insufficienza renale avanzata, cioè con velocità di filtrazione glomerulare <30) i risultati dei diversi studi mostravano notevoli discrepanze. Questa discordanza era già stata osservata nei pazienti sottoposti a trapianto renale in precedenti revisioni della letteratura.
Pazienti diabetici
I pazienti diabetici erano scarsamente rappresentati dal punto di vista numerico nello studio originale della MDRD. Nessuna delle due forme risultò di facile uso nei diabetici. La MDRD sottostimava costantemente la velocità di filtrazione glomerulare, e nei soggetti con velocità di filtrazione glomerulare normale o quasi normale, il declino della funzione renale nei diabetici sembrava essere meglio valutato con la formula di Cockroft-Gault.
Soggetti sani o pazienti con normale creatininemia
In tutti gli studi che hanno considerato i soggetti con creatininemia normale e sani, la MDRD sottostima la velocità di filtrazione glomerulare, anche negli studi in cui è stata valutata la MDRD modificata a sei variabili. E noto che la MDRD è scarsamente accurata nei soggetti con bassi livelli di creatininemia o con elevati valori di velocità di filtrazione glomerulare, inaccuratezza che persiste anche dopo la calibrazione della creatininemia. Per questa ragione, alcune società scientifiche raccomandano di esprimere la velocità di filtrazione glomerulare con un numero soltanto per valori stimati con la MDRD <60 ml/minuto/1,73 m quadro. Tuttavia vi sono alcuni problemi nel seguire queste raccomandazioni. Primo, sebbene il suddetto livello sia utile per definire una nefropatia cronica, non rappresenta il limite inferiore del normale intervallo di riferimento della velocità di filtrazione glomerulare. Secondo, la velocità di filtrazione glomerulare di un individuo a rischio di nefropatia per esempio per diabeti, farmaci, ipertensione arteriosa, età o altri motivi, potrebbe diminuire di un terzo, per esempio da 90 a 60 ml/minuto/1,73 m quadri, senza essere evidenziata dalla stima effettuata secondo l'equazione MDRD. Poiché gli studi di farmacocinetica negli studi clinici sono solitamente dapprima condotti in una popolazione di individui sani, può essere ancora troppo presto per sostituire la formula di Cockroft-Gault con la MDRD per la stima della creatinina clearance.
Pazienti anziani
Gli autori di questa revisione hanno osservato che nessuna delle due forme è utile nei maschi di età superiore a 65 anni con una velocità di filtrazione glomerulare elevata. In quello che può essere considerato il più importante fra gli studi pubblicati in letteratura, almeno dal punto di vista numerico, condotto in soggetti di età media 80 +/- 5 anni e con una media della velocità di filtrazione glomerulare di 54 +/- 17 ml/minuto/1,73 m quadro, sembrava che la formula di Cockroft-Gault era più sicura e meno soggetta ad errori rispetto alla formula MDRD. La concordanza fra le stime effettuate con le due formule è molto scarsa nella popolazione anziana, e le due formule non dovrebbero essere consideratei come intercambiabili per misurare la funzione renale in questa popolazione di soggetti anziani. Per questi motivi, gli autori di questa revisione raccomandano di utilizzare soltanto la Cockroft-Gault nelle popolazione anziana.
Pazienti con disordini dell'alimentazione
Il Body Max Index (BMI) fu calcolato soltanto in due studi, i cui risultati suggeriscono che la MDRD è più sicura e meno soggetta ad errori quando usata nei pazienti con elevato indice di massa corporea. Nessuna delle due formule può invece essere considerata idonea per l'utilizzo dei pazienti con basso BMI.
Altre popolazioni di pazienti
In altri gruppi di pazienti affetti da patologie diverse da quelle considerate in precedenza - epatopatia avanzata, scompenso cardiaco, trapianto di cuore o di rene, ecc. - generalmente la MDRD sembrava prevalere come precisione, accuratezza ed efficacia. Nessuna delle due formule può essere considerata adeguata nel caso dei pazienti sottoposti a trapianto renale, di cuore, o in pazienti con epatopatia avanzata. Nei pazienti ricoverati in ospedale, la percentuale d'errore era elevata con entrambe le formule, 71% e 53% per la Cockroft-Gault e la MDRD, rispettivamente, così che nessuna delle due può essere considerata del tutto sicura.
Commento
Gli autori di questa revisione hanno osservato che, nei soggetti con una velocità di filtrazione glomerulare media misurata superiore a 90 ml/minuto/1,73 m quadri, la formula di Cockroft-Gault risultava migliore rispetto alla media, tranne che in uno studio. Pertanto, gli autori ritengono che la formula di Cockroft-Gault rimanga la migliore per la valutazione dei soggetti con creatininemia normale. L'obiezione principale che si può muovere ai fautori dell'utilizzo della forma di Cockroft-Gault è che il metodo di laboratorio utilizzato nello studio originale non è più in uso nei laboratori, anche se il successo della formula non era dovuto alla qualità dello studio originario, che, come abbiamo detto, presentava diversi punti deboli, ma alla sua validazione in diversi studi successivi nei quali furono anche utilizzati valori della creatinina clearance misurata e la velocità di filtrazione glomerulare misurata direttamente con metodi di riferimento. Nonostante questo, diversi studi considerano la formula MDRD migliore rispetto all'altra.
Invece, secondo gli autori di questa revisione l'equazione di Cockroft-Gault rimane interessante per lo screening della riduzione della funzione renale nei soggetti con creatininemia normale che sono a rischio di sviluppare una nefropatia, compresi soggetti diabetici, i soggetti arruolati in studi di farmacocinetica e nei pazienti con nefropatia cronica allo stadio 1 o 2. Anche nei soggetti anziani, la formula di Cockroft Gault rimane la più accurata. Nessuna delle due formule può essere considerata ideale in alcune popolazioni, compresi diabetici, i pazienti molto magri, quelli con epatopatia avanzata o scompenso cardiaco o ricoverati in ospedale.
In conclusione, i risultati di questo studio sottolineano i pregi ed i difetti delle due formule più comunemente utilizzate nella pratica clinica per stimare la funzionalità renale. Oltre ad aggiungere materiale per l'infinito dibattito circa la reale utilità dei valori di velocità di filtrazione glomerulare calcolata per identificare i diversi stadi dell'insufficienza renale cronica, i risultati di questa revisione indicano che i vantaggi e svantaggi della velocità di filtrazione glomerulare calcolata devono essere sempre tenuti in mente dal medico che necessiti di dover valutare accuratamente i problemi dei pazienti con nefropatia in atto o che sono a rischio di diventare nefropatici.

Riferimenti bibliografici

1: Helou R. Should we continue to use the Cockcroft-Gault formula? Nephron Clin Pract. 2010;116(3):c172-85; discussion c186. Epub 2010 Jul 2. Review. PubMed PMID: 20606477.

Lo sviluppo di tossicità renale durante la terapia con acido zoledronico è ben documentato. Nel mieloma multiplo, diversamente da altri pazienti oncologici, queste preoccupazioni assumono maggiore rilevanza clinica perché l’ insufficienza renale è una complicanza peculiare della malattia stessa.

Il profilo di sicurezza renale dell’ibandronato sembra essere alquanto diverso da quello dell’acido zoledronico. In studi di fase III in pazienti con carcinoma mammario avanzato, infatti, il profilo di sicurezza renale dell’ibandronato per via endovenosa (EV) era paragonabile al placebo, sia nel breve che nel lungo termine. Il profilo favorevole di sicurezza renale dell’ibandronato si riflette anche nella scheda tecnica, dal momento che non vi è alcun obbligo di riduzione della dose nei soggetti con insufficienza renale lieve-moderata né di controllare i test di funzionalità renale.

Gli studi preliminari indicano che ibandronato ha un buon profilo di sicurezza renale anche nel mieloma multiplo. In uno studio in aperto su 40 pazienti con funzione renale normale o con pre-esistente insufficienza renale, l’ibandronato per via endovenosa non ha causato variazioni significative della creatinina sierica o di altri marcatori di danno renale.

Weide e collaboratori hanno effettuato una revisione retrospettiva per confrontare il profilo di sicurezza renale dell’ acido zoledronico e dell’ibandronato in pazienti con mieloma multiplo, i quali avevano assunto il farmaco in un contesto di pratica clinica reale, e non di ricerca clinica

Nell’analisi definitiva sono stati inclusi 84 pazienti, 46 dei quali hanno ricevuto acido zoledronico 15 ibandronato, e 23 hanno ricevuto inizialmente acido zoledronico e poi ibandronato. Essendo uno studio osservazionale, la scelta dei bisfosfonati era stata lasciata al medico, in genere, in base ai livelli di creatinina sierica. I pazienti con creatinina sierica> 1.4 mg / dL ricevettero ibandronato, quelli con creatinina sierica <1,4 mg/dL acido zoledronico. Questa differenza prescrittiva rende conto della diversa funzione renale di partenza fra i due gruppi.

Il gruppo trattato con acido zoledronico aveva funzione renale basale significativamente migliore rispetto al gruppo ibandronato, forse rispecchiando le controindicazioni e le avvertenze per l'uso di questo bisfosfonato nei pazienti con insufficienza renale. I pazienti nel gruppo acido zoledronico avevano una durata significativamente più lunga di osservazione, e un numero medio maggiore di infusioni delbifosfonato, dal momento che lo zoledronato è stato immesso molto prima sul mercato.

I pazienti nel gruppo ibandronato avevano un rischio significativamente inferiore di insufficienza renale rispetto a quelli del gruppo acido zoledronico, in base alle variazioni della creatinina sierica o del GFR. Rispetto ad ibandronato, l'acido zoledronico ha aumentato il rischio relativo di insufficienza renale di circa 3 volte.

Effetto di un precedente trattamento con acido zoledronico sulla funzione renale nei pazienti trattati con ibandronato

Dei 38 pazienti trattati con ibandronato, 23 avevano avuto un precedente trattamento con acido zoledronico. Di questi 23 pazienti, 15 (65%) erano passati ad ibandronato a causa di problemi renali, 3 (13%) a causa di infiammazione o osteonecrosi della mandibola, il resto per altri effetti collaterali.

Nove di questi 23 pazienti (39,1%) hanno presentato insufficienza renale durante il trattamento con ibandronato, rispetto a uno solo dei 15 pazienti (6,7%) che non assunsero l'acido zoledronico prima dell'ibandronato. I pazienti passati dall'acido zoledronico all'ibandronato hanno avuto in generale un deterioramento della funzionalità renale (tendenza al rialzo della creatinina sierica media) durante la terapia con acido zoledronico, cui seguiva un miglioramento complessivo della funzionalità renale (tendenza al ribasso della creatinina sierica media) durante la terapia con ibandronato.

All'analisi multivariata l'acido zoledronico risultò un importante fattore di rischio indipendente di insufficienza renale rispetto ad ibandronato, con un rischio maggiore da quattro a otto volte, in funzione del modello statistico usato. Altri fattori di rischio per l'insufficienza renale comprendevano: elevati livelli serici di creatinina e/o GFR inferiore al basale, l'età, precedente uso di pamidronato, chemioterapia e una storia precedente di malattia renale.

Commento

I risultati di questo studio confermano il sospetto clinico che i profili di sicurezza renale dei bisfosfonati, in particolare dell'acido zoledronico e dell'ibandronato, sono differenti. Nei pazienti con mieloma multiplo, l'acido zoledronico aumenta notevolmente il rischio e l'incidenza di insufficienza renale rispetto ad ibandronato. Inoltre, l'analisi nel tempo della creatinina sierica nei pazienti che hanno ricevuto entrambi i bisfosfonati ha dimostrato che il precedente uso di acido zoledronico aveva contribuito in modo significativo all'insorgenza dell'insufficienza renale osservata nel gruppo ibandronato.

La tossicità renale dell'acido zoledronico è ben riconosciuta. La casistica più numerosa è quella del report del Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System, nel quale sono stati identificati 72 pazienti con insufficienza renale associata al trattamento con acido zoledronico, di cui 42 affetti da mieloma multiplo. Ventisette di questi pazienti hanno richiesto la dialisi e 18 morirono. La valutazione della funzione renale è obbligatoria prima e durante il trattamento con acido zoledronico; dosi superiori ai normali 4 mg ogni tre-quattro settimane sono vietati per motivi di sicurezza renale. Per i pazienti con clearance della creatinina tra 30 ml/min a 60 ml/min, una riduzione della dose è obbligatoria. Il meccanismo della tossicità renale dell'acido zoledronico non è noto, ma sembra dipendere essenzialmente da dosaggi più elevati e da tempi di infusione più brevi di quelli raccomandati. Ibandronato, d'altra parte, ha un eccellente profilo di sicurezza a livello renale, con un'incidenza di insufficienza renale simile al placebo sia per la formulazione endovenosa che per quella orale in studi randomizzati di fase III.

L'acido zoledronico è stato valutato in diversi studi clinici in pazienti con metastasi ossee da vari tipi di tumori. Alcuni di questi studi non hanno mostrato un'incidenza particolarmente elevata di eventi avversi renali con il farmaco, al contrario di altri studi che hanno evidenziato un rischio elevato.

Le ragioni di queste differenze possono essere correlate alla selezione dei pazienti.
Negli studi clinici, infatti, i pazienti con segni anche minimi di insufficienza renale tendono ad essere sottorappresentati, perché i medici non sono disposti a inserirli in studi sperimentali. Nell'analisi retrospettiva effettuata da Weide e colalboratori, la funzione renale basale dei pazienti trattati con acido zoledronico è risultata significativamente migliore di quelli con ibandronato, suggerendo che sia nel “mondo reale” che nelle sperimentazioni cliniche, i pazienti con insufficienza renale sono meno frequentemente trattati con acido zoledronico, forse per precauzione. Invece, in questo studio, si è evidenziato un significativo miglioramento della funzionalità renale nel gruppo ibandronato rispetto all'acido zoledronico, pur avendo i pazienti nel gruppo ibandronato comunque un certo grado di compromissione della funzionalità renale. Il dato non sorprende più di tanto, comunque, dal momento che nel mieloma multiplo gli eventi avversi renali fanno parte della storia naturale della malattia in molti casi. In studi di fase III nel carcinoma mammario il profilo di sicurezza renale di ibandronato è risultato simile al placebo.

In conclusione, questa analisi retrospettiva in pazienti non arruolati in studi sperimentali mette in evidenza marcate differenze nella sicurezza renale tra acido zoledronico e ibandronato. A causa del gran numero di pazienti neoplastici con preesistente insufficienza renale, è necessario considerare la potenziale nefrotossicità dei farmaci utilizzati per il trattamento di quel paziente. Ogni volta che ci sono segni di una preesistente insufficienza renale, dovrebbero essere usati bisfosfonati meno nefrotossici, anche se sono necessari studi prospettici randomizzati che valutino direttamente i bisfosfonati per il profilo di sicurezza renale e che confermino i dati clinici finora disponibili.

Riferimenti bibliografici

<1: Weide R, Koppler H, Antras L, Smith M, Chang MP, Green J, Wintfeld N, Neary MP, Duh MS. Renal toxicity in patients with multiple myeloma receiving zoledronic acid vs. ibandronate: a retrospective medical records review. J Cancer Res Ther. 2010 Jan-Mar;6(1):31-5. Review. PubMed PMID: 20479544./blockquote>

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