La cladribina è un farmaco che viene metabolizzato all’interno delle cellule provocando l’accumulo di deossiribonucleotidi che bloccano la sintesi e la riparazione del DNA causando così l’apoptosi cellulare. L’accumulo dei nucleotidi produce una rapida e persistente riduzione del numero dei linfociti CD 4+ e CD8+ e, in minor misura, anche una riduzione transitoria dei linfociti B CD19 +, con relativo risparmio delle altre cellule del sistema immunitario. La cladribina riduce i livelli di citochine pro infiammatorie anche nel liquido cerebrospinale, oltre a ridurre l’espressione di molecole di adesione e inibire la migrazione delle cellule mononucleate.

Nello studio CLARITY, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza della cladribina somministrata per un periodo di 96 settimane in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Lo studio di fase 3ª, in doppio cieco controllato con placebo è uno studio multicentrico nel quale sono stati valutati 2 diversi dosaggi di cladribina, in base ai risultati di precedenti studi clinici che avevano utilizzato il farmaco per via parenterale in diversi dosaggi. Con lo scopo di permettere il recupero del sistema immunitario prima del successivo ciclo di trattamento, gli autori hanno somministrato la cladribina in brevi cicli separati da un periodo di 48 settimane di sospensione.

I pazienti furono randomizzati a ricevere placebo oppure una dose di 3,5 mg/kilogrammo di peso corporeo o di 5,25 mg per kilogrammo. L’ endpoint primario era il tasso di recidive a 96 settimane. Una recidiva era definita come un aumento di almeno 2 punti in almeno una delle scale funzionali utilizzati dei neurologi per valutare il grado di disabilità dei pazienti affetti da sclerosi multipla. Endpoint clinici secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti liberi da recidiva percento il tempo alla progressione della disabilità. Un endpoint secondario radiologico era il numero medio di lesioni dimostrate con la risonanza magnetica nucleare. Furono arruolati 1326 pazienti, dei quali 1184 (89,3%) completarono lo studio.
Il tasso annualizzato di recidive a 96 settimane era significativamente ridotto in entrambi i gruppi di pazienti trattati con cladribina rispetto al gruppo placebo (0, 14 nei pazienti trattati con cladribina alla dose di 3,5 mg; 0,15 nei pazienti trattati con cladribina alla dose di 5,25 mg; 0,33 nel gruppo placebo). La percentuale di pazienti che rimaneva libero da recidiva a 96 settimane era significativamente più elevato in entrambi i gruppi di pazienti che assunsero la cladribina. Anche il tempo alla prima recidiva era più lungo nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale. La terapia con cladribina produsse anche una significativa riduzione delle dimensioni e del numero delle lesioni evidenziate dalla risonanza magnetica nucleare rispetto al placebo.

Gli effetti collaterali quali linfocitopenia, piastrinopenia, pancitopenia, neutropenia erano più frequenti nei pazienti trattati con la cladribina. Le infezioni furono riportate nel 48% dei pazienti trattati con cladribina alla dose di 3,5 mg, 49% di quelli trattati con cladribina alla dose di 5,25 mg e nel 42,5% del gruppo placebo; le infezioni erano nella maggioranza dei casi di gravità media o moderata. In 20 pazienti trattati con cladribina furono osservati infezioni da herpes Zoster cutaneo. La terapia fu sospesa nel 3,5% dei pazienti trattati con cladribina a basso dosaggio, nel 7,9% di quelli trattati con la dose più alta di cladribina e nel 2,1% dei pazienti che ricevettero il placebo.

Commento

Questo studio dimostra che un breve ciclo di terapia con cladribina per via orale assicura una rapida e persistente serie di benefici nei pazienti affetti da sclerosi multipla remittente/recidivante trattati con questo farmaco per un periodo di 96 settimane. Rispetto al placebo, la terapia con cladribina ridusse il numero di recidive cliniche ed il rischio di progressione della disabilità, oltre a ridurre l’infiammazione attiva a livello del sistema nervoso centrale dimostrata con la risonanza magnetica nucleare.
L’effetto collaterale più frequentemente segnalato era la linfocitopenia. Gli autori osservarono una correlazione inversa tra l’incidenza di infezioni ed il nadir della conta linfocitaria assoluta dei pazienti in entrambi i gruppi trattati con cladribina. In un paziente trattato con cladribina si ebbe una riattivazione della tubercolosi latente che lo portò a morte. Le neoplasie non erano distribuite in modo significativamente differente nei 3 gruppi di pazienti. In conclusione, questo studio dimostra che un breve ciclo di trattamento con cladribina in compresse, somministrato soltanto per 8-20 giorni all’anno, fornisce un beneficio significativo nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Tuttavia i benefici di questo trattamento devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi e agli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva.

Riferimenti bibliografici

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placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089960.
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L’efficacia fu valutata con un endpoint primario rappresentato dal tasso annualizzato di recidive, definito come il numero di recidive confermate durante un periodo di 12 mesi. Endpoint secondari principali erano il numero di nuove lesioni dimostrate con la risonanza magneticanucleare oppure l’incremento delle dimensioni delle lesioni preesistenti.
Furono arruolati 1292 pazienti in 172 centri di 18 nazioni.
Per quanto riguarda l’efficacia gli autori osservarono una maggiore significativa riduzione del tasso di recidive in entrambi i gruppi trattati con fingolimod rispetto ai pazienti che assunsero interferone. Anche gli altri endpoint di efficacia erano significativamente in favore del fingolimod.
I pazienti arruolati nei 2 gruppi di trattamento con fingolimod presentarono un numero significativamente inferiore di nuove lesioni o una maggiore significativa riduzione delle lesioni con la risonanza magnetica nucleare rispetto al gruppo trattato con interferone. La percentuale media di riduzione del volume cerebrale rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento era significativamente inferiore nei 2 gruppi trattati con fingolimod rispetto ai pazienti trattati con interferone. Non fu osservata alcuna differenza significativa nel tempo alla progressione della disabilità o nella percentuale di pazienti con confermata progressione fra i diversi gruppi di pazienti studiati.

Gli effetti collaterali erano segnalati con percentuali simili nei 3 gruppi, variando dall’86% al 92%. La gravità era media o moderata nell’87%-90% dei casi. Gli effetti collaterali gravi e quelli che causarono la sospensione dell’assunzione del farmaco sperimentale erano più frequenti nei pazienti trattati con la dose più elevata di fingolimod (1,25 mg). Gli effetti collaterali più seri in questo gruppo di pazienti erano la tachicardia ed il blocco altro ventricolare. Questi eventi furono osservati dopo la prima somministrazione del fingolimod ed erano sostanzialmente asintomatici, anche se richiesero il ricovero come previsto dal protocollo. Durante lo studio furono osservati 2 decessi, entrambi nel gruppo dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 1,25 mg: in un caso si trattò di un paziente con infezione da varicella-Zoster disseminata; nel 2º caso la diagnosi fu di encefalite da herpes simplex.
L’incidenza globale delle infezioni era simile nei 3 gruppi di pazienti, variando dal 51% al 53%, mentre infezioni gravi furono osservate nello 0,2-1,7% dei casi.
Melanoma, carcinoma cutaneo, cancro della mammella erano tutti più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli randomizzati all’ interferone beta. In 13 pazienti fu osservato edema maculare, 11 dei quali furono trattati con altre dosi di fingolimod. Di questi 13 pazienti, 11 recuperarono in un periodo variabile da uno a 6 mesi dopo la sospensione della terapia.
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod.
Commento
Questo studio di fase 3 ha dimostrato un’ efficacia superiore del fingolimod somministrato per via orale rispetto all’ interferone beta-1a per via intramuscolare. Fingolimod ridusse il tasso di recidive annualizzato con una riduzione del rischio relativo nel 38-52% a seconda della dose. La percentuale di pazienti con progressione di malattia era piccola in tutti gruppi di pazienti studiati, cosa del resto attesa trattandosi di uno studio a breve termine della durata di solo 12 mesi. Il fingolimod era anche più efficace nel ridurre l’attività delle lesioni e la perdita del volume cerebrale rispetto all’ interferone.
Le due dosi di farmaco risultarono ugualmente efficaci, anche se la breve durata dello studio può essere stato un limite che ha ostacolato la dimostrazione di reali differenze, particolarmente per quanto riguarda la disabilità.
Anche se il tasso di alcune infezioni era superiore nei pazienti trattati con le dosi più elevate di fingolimod, non furono osservate differenze significative del rischio effettivo nei pazienti arruolati nei 3 gruppi.
In conclusione, il trattamento per via orale con fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente diminuisce gli effetti collaterali, migliora la compliance dei pazienti ed è tutto sommato più conveniente dell’interferone. Tuttavia la terapia con fingolimod era associato con effetti collaterali chiaramente identificabili, alcuni dei quali possono dipendere dalla dose. Per stabilire se esistano differenze dell’efficacia fra i due diversi dosaggi di fingolimod è necessario attendere una successiva valutazione dei risultati a 2 anni.

Riferimenti bibliografici

1: Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, Pelletier J,
Capra R, Gallo P, Izquierdo G, Tiel-Wilck K, de Vera A, Jin J, Stites T, Wu S,
Aradhye S, Kappos L; TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular
interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb
4;362(5):402-15. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089954.
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L’ endpoint primario di questo studio era il tasso annuale di recidive, definito come numero di recidive confermate per anno. Le recidive erano valutate da neurologi esperti nel trattamento della sclerosi multipla. Altri endpoint secondari comprendevano il tempo alla prima recidiva, il tempo alla progressione della disabilità, il punteggio nelle scale di valutazione clinica della disabilità e delle lesioni dimostrate dalla risonanza magnetica. In questo studio furono arruolati in circa 18 mesi un totale di 1272 pazienti in 138 centri di 22 nazioni. In totale, 1033 pazienti (81,2%) completarono lo studio di 24 mesi, quando 945 (74,3%) ancora stavano ricevendo il farmaco sperimentale.
Il tasso annualizzato di recidive, cioè l’ endpoint primario, era inferiore con entrambe le dosi di fingolimod somministrate, 0,5 mg o 1,25 mg. La riduzione del rischio relativo era rispettivamente del 54% e del 60%. Il tempo alla progressione della disabilità era più lungo con entrambe le dosi di fingolimod rispetto al placebo. La probabilità cumulativa di progressione della disabilità era 17,7% per la dose di 0,5 mg di fingolimod e del 16,6% per la dose di 1,25 mg versus 24,1% del placebo.
I pazienti trattati con entrambe le dosi di fingolimod avevano un numero significativamente inferiore di lesioni alla risonanza magnetica rispetto al gruppo placebo sia a 16 che a 12 e 24 mesi, oltre ad un numero inferiore di lesioni o di riduzione delle loro dimensioni delle a 24 mesi.
La percentuale di pazienti che riportò effetti collaterali era simile nei 2 gruppi, 93% e 94%. Gli eventi di gravità media-moderata furono osservati nell’82% dei pazienti trattati con 0,5 mg di fingolimod, 77% in quelli che ricevettero 1,25 mg del farmaco è 77% di quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi che causarono la sospensione del trattamento erano più frequenti con la dose più elevata di fingolimod.
Il tasso di infezione era simile nei pazienti trattati con fingolimod in quelli trattati con placebo (69% contro 72%). Le infezioni delle vie urinarie erano più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod, mentre le infezioni erpetiche erano riportate con simile frequenza nei 3 gruppi di pazienti.
Effetti cardiovascolari
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod.
Commento
Questo studio della durata di 2 anni ha dimostrato che, rispetto al placebo, le 2 dosi di fingolimod considerate riducevano il tasso annualizzato di recidive nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. La progressione della disabilità era anche significativamente ridotta nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli trattati con placebo. Questi risultati clinici erano confermati dai risultati dello studio radiologico mediante risonanza magnetica. La riduzione del 30% del volume cerebrale osservati in questo studio è un’interessante corollario ai dati clinici. Resta da stabilire se questo effetto sia costato dalla riduzione dell’attività infiammatoria o sia il risultato della diretta interazione fra farmaco è suoi ricettori sulle cellule nervose, come suggerito da studi su animali e in vitro.
Questo studio conferma l’efficacia e la sicurezza del fingolimod a 2 anni dal trattamento. Dal momento che si comincia a disporre di farmaci molto potenti nel trattamento della sclerosi multipla, è necessario porre attenzione anche alla sicurezza e tollerabilità dei farmaci utilizzati. Con il fingolimod motivi di preoccupazione sono le infezioni, gli effetti cardiovascolari, l’edema maculare e l’aumento degli enzimi epatici. Il profilo di sicurezza di questo farmaco necessita di una valutazione a lungo termine. La riduzione impressionante del numero dei linfociti concorda con il meccanismo di azione del farmaco. Tuttavia, sia il tasso di infezioni che di neoplasie solide non sembra essere significativamente più elevato nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli che assumevano placebo.
In conclusione, il fingolimod somministrato per via orale ha dimostrato di essere superiore al placebo a 24 mesi di pazienti trattati per sclerosi multipla recidivante-remittente. Le due dosi considerate in questo studio, 0,5 mg ed 1,25 mg sembravano ugualmente efficaci, sebbene il tasso di effetti collaterali fosse inferiore nei pazienti che assumevano una dose più bassa del farmaco. Il follow-up a lungo termine dei pazienti arruolati in questo studio dimostrerà i benefici e di rischi connessi con questo nuovo trattamento della sclerosi multipla recidivante.

Riferimenti bibliografici

1: Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):387-401. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID: 20089952.

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Gli studi hanno dimostrato che sia le dosi basse che quelle più elevati di cladribina e fingolimod erano superiori sia al placebo che all’interferone beta-1 a. Per quanto riguarda la cladribina versus placebo, la riduzione del rischio relativo annuale era del 57,6% per il gruppo trattato con 3,5 mg/kilogrammo di peso corporeo e 54,5% per quelli trattati con 5,25 mg/kilogrammo. Per quanto riguarda il fingolimod verso placebo, la riduzione del rischio relativo era 54% per la dose di 0,5 mg e 60% per la dose di 1,25 mg. Rispetto all’interferone beta, il fingolimod ridusse il rischio relativo di recidiva del 52% con la dose di 0,5 mg e del 39% per quella di 1,25 mg. Entrambi i farmaci risultarono superiori rispetto ai farmaci di confronto per quanto riguarda gli endpoint secondari, per esempio la valutazione delle lesioni mediante risonanza magnetica oltre che per diversi endpoint di clinici, compreso il tempo alla progressione della disabilità permanente a 3 mesi.
Gli effetti collaterali erano simili nei 3 studi, e il tasso di eventi che portarono alla sospensione del farmaco sperimentale era basso anche se era quasi raddoppiato per le dosi più elevate sia di cladribina (7,9% per la dose di 5, 25 mg) e di fingolimod (10% e 14% per la dose di 1,25 mg). Le infezioni erpetiche si osservarono nei pazienti trattati sia con cladribina che con il fingolimod. Il tasso di infezioni da herpes nei pazienti trattati con 1,25 mg di fingolimod era 5,5%; l’ infezione risultò grave in 3 pazienti, in 2 dei quali fatale. Nei pazienti trattati con cladribina furono registrati 20 casi di herpes Zoster cutanei, 3 dei quali erano molto gravi. Tre neoplasie solide (pancreas, ovaio e melanoma) furono osservate nei pazienti trattati con basse dosi di cladribina. Melanoma, carcinoma cutaneo, cancro della mammella erano tutti più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli trattati con interferone beta. In 13 pazienti fu osservato edema maculare, 11 dei quali furono trattati con altre dosi di fingolimod. Di questi 13 pazienti, 11 recuperarono in un periodo variabile da uno a 6 mesi dopo la sospensione della terapia.
Bradicardia transitoria e blocco atrio-ventricolare di 2º grado erano più frequenti nei pazienti trattati con alte dosi di fingolimod. La riduzione dei linfociti fu osservata nei pazienti trattati con entrambi farmaci, più frequentemente in quelli che assumevano dosi più elevate.

Pertanto i medici e i pazienti devono valutare attentamente il rischio e i benefici di ognuno di questi farmaci, anche alla luce dei recenti studi che hanno dimostrato casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti trattati con natalizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro la a 4-integrina.

il meccanismo d’azione di entrambi farmaci attivi per via orale rappresenta un ostacolo principale fra quelli attualmente disponibili per la terapia della sclerosi multipla. Uno dei più importanti meccanismi d’azione proposti è la modifica della risposta immunitaria da un fenotipo attivato proinfiammatorio ad un fenotipo di linfociti T attivati di tipo 2 o antinfiammatorio. Anche se la cladribina è somministrata in 2-4 brevi cicli annuali, mentre il fingolimod è somministrato quotidianamente, entrambi i ifarmaci causano persistente e profonda riduzione del numero dei linfociti. La cladribina è resistente all’azione della adenosina deaminasi, un enzima che causa un accumulo di deossiribonucleotidi tossici da linfociti, causando una riduzione relativamente selettiva persistente dei linfociti T CD 4 + CD 8 +. Il fingolimod è un analogo sintetico della miriocina che è derivata da un fungo. Una volta fosforilata o, il farmaco blocca la mobilizzazione dei linfociti attivati dall’antigene, impedendone la fuoriuscita dai linfonodi. Pertanto, sia la cladribina che il fingolimod sono farmaci efficaci antinfiammatori, il meccanismo responsabile della risposta immunitaria nella sclerosi multipla. Analogamente, sia il natalizumab, che blocca l’accesso dei linfociti all’endotelio nel sistema nervoso centrale, che l’ alemtuzumab, un anticorpo monoclonale anti-CD 52, che distrugge i linfociti B ed i linfociti T, hanno mostrato una impressionante riduzione dell’attività della malattia. I risultati dei 3 studi che stiamo esaminando e di altri che hanno valutato l’efficacia di questi farmaci negli stadi iniziali della malattia suggeriscono che l’intervento precoce sul sistema immunitario offre le migliori speranze per la prevenzione della disabilità tardiva.
Gli studi più recenti suggeriscono che si possano aprire nuovi orizzonti a breve per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Questi farmaci sono molto efficaci, soprattutto se somministrati precocemente, ed hanno anche profili ben definiti di tossicità. Tuttavia, gli effetti a lungo termine di queste nuove terapie non sono noti, e cautela deve essere usata prima di proporre l’utilizzo su larga scala di questi farmaci nei pazienti affetti da una malattia così enigmatica come la sclerosi multipla.

Riferimenti bibliografici

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step? N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):456-8. Epub 2010 Jan 20. PubMed PMID:
20089958.

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ictus. Diversi autori hanno osservato che l’esposizione a basse dosi di radiazioni per motivi lavorativi, medici ed ambientali può essere associato con un eccesso di mortalità da malattie circolatorie, sebbene altri studi non hanno confermato gli effetti deleteri sull’apparato cardiocircolatorio di basse dosi di radiazioni ionizzanti. L’analisi dei risultati della letteratura medica è anche difficile per la difficoltà di raccogliere informazioni dettagliate sulle dosi e sui potenziali fattori di confusione legati allo stile di vita dei soggetti arruolati negli studi. Gli autori di questo studio epidemiologico hanno stimato il rischio di cardiopatie e di ictus nei sopravvissuti alla bomba atomica di Hiroshima Nagasaki sono stati seguiti dal 1950 al 2003.

La popolazione studiata è costituita da 86.611 sopravvissuti alle bombe atomiche per i quali erano disponibili le dosi stimate di esposizione alle radiazioni. Il gruppo di pazienti include molti dei sopravvissuti che si trovavano entro un raggio di 2,5 km dall’ipocentro al momento dell’esplosione delle bombe e ancora risiedeva nelle città di Hiroshima e Nagasaki nel 1950; il gruppo di confronto è costituito da un campione casuale che abitava fra i 2,5 10 km dall’ipocentro. Gli autori hanno valutato il possibile impatto di fattori di confusione quali fumo, consumo di alcol, livello di educazione scolastica, occupazione, obesità.
Durante il follow-up furono osservate 19.054 morti, 9122 per ictus, 8463 per cardiopatie e 9169 per altre malattie circolatorie. L’eccesso relativo di rischio per ogni Gray di esposizione e per tutte le malattie circolatorie considerate, in base a un modello lineare, per l’intero intervallo di dose era 11% (IC 95% 5-17%, p <0,001). Gli autori stimano in circa 210 casi l’eccesso di morti per malattie circolatorie causate dall'esposizione alle radiazioni.
Ictus
L’eccesso di rischio relativo per l'ictus per ogni Gray di esposizione per l'intero intervallo di dosi era 9% (1%-17%, p= 0, 02). Anche se le stime migliori si ottenevano con un livello soglia di 0,5 Gray, gli autori non hanno osservato un valore di esposizione alle radiazioni al di sotto del quale non esisteva un eccesso di rischio.
Il rischio di ictus per Gray era più elevato dopo sessant'anni, specialmente nei maschi. Il rischio era più elevato anche nei soggetti che erano stati esposti alle radiazioni in età più giovane.

Cardiopatie

L’eccesso di rischio relativo per ogni Gray per tutte le cardiopatie in base al modello lineare era 14% (6%-23%, p <0, 001). Le stime migliori per un livello soglia erano fra 0 Gray e 0,5 Gray, senza variazioni significative per sesso, età di esposizione o altri parametri considerati.
Il rischio di cardiopatie ischemiche aumentava soltanto nei soggetti esposti alle dosi più elevate. Gli autori hanno osservato le associazioni più significative con altre cardiopatie, come le cardiopatie ipertensive e lo scompenso cardiaco.
Commento
Gli autori di questo studio hanno osservato l'esistenza di una correlazione dose-risposta con il rischio di cardiopatie e di ictus per dosi di radiazioni comprese nell'intervallo fra 0 e 4 Gray nei soggetti sopravvissuti alle bombe atomiche. L'analisi della curva dose-risposta suggerisce un'associazione statisticamente più significativa per il rischio di ictus rispetto alle cardiopatie. L'aggiustamento dei dati per altri potenziali fattori di rischio per malattie cardiocircolatorie sopra ricordate non aveva alcun impatto sull'associazione con le radiazioni.
I dati di questo studio epidemiologico confermano i risultati di altri studi clinici, compiuti nella stessa popolazione, che hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa fra dose di radiazioni assorbite ed incidenza di ictus e infarto miocardico e l'incidenza o la prevalenza di ipertensione, ipercolesterolemia, calcificazione dell'arco aortico.
Studi precedenti avevano dimostrato gli effetti delle radiazioni su alcuni biomarcatori di malattie circolatorie, d’infiammazione, di ridotta risposta immunitaria e di alterazione delle sottopopolazioni linfocitarie.
In conclusione, i dati presentati in questo studio rappresentano un quadro ragionevolmente coerente con studi clinici e pre-clinici i quali hanno osservato un aumentato rischio di malattie circolatorie associato con l'esposizione alle radiazioni. Questo studio epidemiologico fornisce le prove migliori che l'esposizione alle radiazioni può aumentare il rischio di ictus e di cardiopatie anche per dosi basse o moderate di radiazioni, principalmente fra 0,5-4 Gray. Sebbene i risultati per esposizione inferiore a 0,5 Gray non siano statisticamente significativi, altri casi che eventualmente si presenteranno con l'estensione del follow-up potrebbero fornire stime più precise del rischio di ictus e di malattie circolatorie associato con l'esposizione a basse dosi di radiazioni ionizzanti.

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Gli autori non hanno valutato il ruolo del fumo passivo come trigger. Il fumo di tabacco, come lo smog atmosferico, è costituito da una miscela di inquinanti derivante dalla combustione, tanto che molti autori considerano i due tipi di fumi equivalenti, anche in termini di magnitudo relativa degli effetti. È anche noto che dopo l’introduzione del divieto di fumo nei locali pubblici il tasso di ricoveri ospedalieri per IMA è diminuito in media del 17% nei 12 mesi successivi (analisi combinata di numerosi studi).

In conclusione, gli autori hanno evidenziato che l’esposizione al traffico ed al particolato atmosferico erano i più importanti eventi scatenanti dell’IMA nella popolazione. Il miglioramento della qualità dell’aria è pertanto un importante obiettivo da perseguire per ridurre l’incidenza di questa malattia nella popolazione.

In conclusione, gli autori hanno evidenziato che l’esposizione al traffico ed al particolato atmosferico erano i più importanti eventi scatenanti dell’IMA nella popolazione. Il miglioramento della qualità dell’aria è pertanto un importante obiettivo da perseguire per ridurre l’incidenza di questa malattia nella popolazione.

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La somministrazione di soluzione fisiologica sembra essere più efficace rispetto alla soluzione ipotonica. Alcuni studi hanno dimostrato che l’idratazione endovenosa con bicarbonato di sodio riduce il rischio di nefropatia di contrasto maggiormente rispetto alla sola soluzione fisiologica in pazienti ad alto rischio.

Alcuni autori hanno riportato che l’idratazione successiva alla procedura è più efficace rispetto all’idratazione pre-procedura per la prevenzione della nefropatia di contrasto, osservazioni basate sulla dimostrazione della prolungata riduzione del flusso renale dopo esposizione al mezzo di contrasto.

È probabile che la combinazione di una idratazione iniziata prima e continuata dopo della somministrazione del mezzo di contrasto sia più efficace, anche se non è noto quanto l’idratazione debba durare.

Secondo le raccomandazioni degli esperti i pazienti ricoverati in ospedale ad alto rischio di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto dovrebbero ricevere soluzione fisiologica alla velocità di 1 – 1,5 ml/kilogrammo per ora per 12 ore prima della procedura e per 6-24 ore successivamente; i pazienti ambulatoriali con elevato rischio di nefropatia da mezzo di contrasto dovrebbero ricevere soluzione fisiologica alla velocità di un 1-1,5 mg/kilogrammo per ora per 1 – 3 ore prima della procedura e per 6-12 ore successivamente. In condizione di emergenza si dovrebbero somministrare almeno 300 ml/ora prima della procedura continuando per almeno 6 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. I diuretici non sembrano offrire ulteriori benefici in termini di riduzione del rischio della nefropatia da mezzo di contrasto in aggiunta alla semplice idratazione.

Riduzione della dose di mezzo di contrasto

Poiché la tossicità renale dei mezzi di contrasto iodati è dose dipendente, la riduzione della dose diminuisce il rischio di nefropatia. Anche se dosi <100 ml sono associati con tassi più elevati di nefropatia da mezzo di contrasto in pazienti a rischio, persino piccoli volumi (30 ml) di mezzo di contrasto in pazienti ad alto rischio possono causare la nefropatia, suggerendo l’ assenza di una soglia minima. Si raccomanda, pertanto di somministrare la dose minore possibile di mezzo di contrasto iodato.

Prevenzione farmacologica

Alcuni studi, ma non tutti, hanno dimostrato che la somministrazione di N-acetilcisteina riduce il rischio di nefropatia da mezzo di contrasto, anche se le prove non sono sufficienti a raccomandarne l’uso per la prevenzione della nefropatia da contrasto.

Scelta del mezzo di contrasto

I primi mezzi di contrasto ionici avevano un’osmolalità elevata. Attorno alla metà del secolo scorso comparvero i mezzi di contrasto monomerici, non ionici a bassa osmolalità. Successivamente furono sviluppati mezzi di contrasto non-ionici, dimerici, iso-osmolari. I mezzi di contrasto iso-osmolari hanno la stessa osmolalità del sangue, del plasma  e del liquido cerebrospinale. I mezzi di contrasto ad elevata osmolalità hanno valore di 5-8 volte superiori all’osmolalità del plasma, mentre quelli a bassa osmolalità, come iopamidolo, presentano valori di osmolarità di 2-3 volte superiori al plasma. In uno studio gli pazienti che ricevettero mezzi di contrasto ad elevata osmolalità avevano un rischio superiore di 3 volte di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto rispetto a quelli nei quali venivano usati mezzi di contrasto a bassa osmolalità. Anche se la nefrotossicità e probabilmente correlata all’osmolalità del mezzo di contrasto, ad oggi, non esistono prove sufficienti per raccomandare l’utilizzo di routine di mezzi di contrasto iso-osmolari. Tuttavia, oggi, i mezzi di contrasto di elevata osmolalità sono raramente utilizzate.

Sospensione dei farmaci nefrotossici

In uno studio fu osservato che il 64% dei pazienti stava  assumendo farmaci nefrotossici al momento della somministrazione dei mezzi di contrasto: i diuretici furono sospesi soltanto nel 3% dei pazienti, gli Ace inibitori nel 5%, e i farmaci anti-infiammatori non steroidei nel 5%. Secondo alcuni autori, i farmaci nefrotossici dovrebbero essere sospesi almeno 24 ore prima della somministrazione del mezzo di contrasto, anche se 2-3 giorni sembrano essere la scelta ideale.

Emodialisi ed emofiltrazione

Sebbene i mezzi di contrasto possono essere efficacemente rimossi dal sangue con l’emodialisi, l’utilità di questa procedura non è dimostrata. Secondo le raccomandazioni degli esperti l’emodialisi non offre alcuna protezione contro la nefropatia di mezzo di contrasto, e l’emodialisi non sarebbe necessaria per i pazienti con insufficienza renale grave né sarebbe necessario condizionare il momento della somministrazione del mezzo di contrasto alla seduta dialitica. In uno studio fu dimostrato che in pazienti con insufficienza renale cronica l’ emofiltrazione iniziata 4 ore prima della somministrazione del mezzo di contrasto per angiografia coronarica e continuata per 24 ore dopo l’esame preveniva il declino della funzione renale, il ricorso alla terapia sostitutiva renale producendo un miglioramento della prognosi sia a breve che a lungo termine rispetto alla somministrazione di soluzione fisiologica.

Conclusioni

L’insufficienza renale pre-esistente, definita come una velocità di filtrazione glomerulare stabilmente <60 ml/minuto/1,73 metro quadro, rappresenta il più importante fattore di rischio per la comparsa di una nefropatia da mezzo di contrasto.

Per prevenire questa complicanza è necessario compiere ogni sforzo, identificando precocemente i pazienti ad alto rischio, usando una generosa idratazione, sospendendo i farmaci nefrotossici, usando la minore quantità possibile di mezzi di contrasto e dando la preferenza ai mezzi di contrasto a bassa osmolalità. Particolare cautela deve essere usata nei pazienti con insufficienza renale grave nei quali dovrebbe essere sempre considerato il ricorso a tecniche radiologiche alternative che non richiedono la somministrazione dei mezzi di contrasto.

Tabella 1- Fattori di rischio per la nefropatia da mezzo di contrasto

Riferimenti bibliografici

1: Kitajima K, Maeda T, Watanabe S, Sugimura K. Recent issues in contrast-inducednephropathy. Int J Urol. 2011 Oct;18(10):686-90. doi:
10.1111/j.1442-2042.2011.02830.x. Epub 2011 Aug 11. PubMed PMID: 21834851.

Definizione di nefropatia da mezzo di contrasto
Non c’è una definizione universalmente riconosciuta di nefropatia da mezzo di contrasto, anche se, generalmente, si considera per definire questa complicanze un aumento di almeno 0,5 mg/decilitro del livello di creatinina nel siero dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Secondo le raccomandazioni della società europea di radiologia uro-genitale, la nefropatia da contrasto è definita come un aumento di almeno il 25% o di 0,5 mg/decilitro della creatininemia osservato nei primi 3 giorni dopo la somministrazione endovenosa del mezzo di contrasto in assenza di altre cause note. Secondo queste raccomandazioni la creatininemia dovrebbe essere sempre misurata al massimo 7 giorni prima della somministrazione del mezzo di contrasto in pazienti con nefropatia, o con una storia di intervento chirurgico, di diabete, ipertensione, proteinuria, recente assunzione di farmaci nefrotossici. Tipicamente, la nefropatia da mezzo di contrasto comporta una disfunzione renale acuta caratterizzata da un aumento della creatininemia entro 24-48 ore, che spesso raggiunge il picco massimo dopo 3-5 giorni. Se la funzione renale ritorna normale, solitamente questo avviene entro 7-10 giorni dopo la somministrazione del mezzo di contrasto.
L’uso delle concentrazioni di creatinina nel siero per la diagnosi di nefropatia da mezzo di contrasto, tuttavia, non rappresenta il metodo migliore, a causa dei noti limiti della creatininemia quando viene usata come marcatore della funzione renale. Infatti, i livelli di creatinina nel siero sono spesso normali anche in pazienti nei quali la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta del 50% rispetto al valore basale.
Incidenza
È raro osservare l’insorgenza di una nefropatia da mezzo di contrasto in pazienti con normale funzione renale. Infatti, questa complicanza è più frequente nei pazienti con pregressa nefropatia, specialmente nei soggetti con insufficienza renale causata dalla nefropatia diabetica.
Nella popolazione generale, l’incidenza della nefropatia da contrasto è stimata in circa il 5%. Studi recenti hanno dimostrato che l’incidenza della nefropatia da contrasto dopo una tomografia varia dall’1,3% all’11% in pazienti con insufficienza renale. Queste variazioni dell’incidenza possono essere attribuite a fattori come la mancanza di una definizione universale, la differenza delle popolazioni studiate, le variazioni del mezzo di contrasto utilizzato, la variabilità della dose somministrata, il differente stato d’idratazione del paziente al momento dell’esame. L’incidenza della nefropatia da mezzo di contrasto è doppia in caso di somministrazione intra-arteriosa rispetto a quella endovenosa. In alcuni studi fino al 7% dei casi di nefropatia di contrasto insorse un’insufficienza renale irreversibile che richiese il ricorso alla dialisi. La presenza d’insufficienza renale è generalmente considerata il più importante fattore di rischio per la comparsa di una nefropatia da mezzo di contrasto. Probabilmente, il fattore di rischio più importante e più frequente è rappresentato dall’insufficienza renale secondaria alla nefropatia diabetica. Gli esperti internazionali hanno stabilito che il rischio è particolarmente elevato in pazienti con nefropatia cronica, specialmente se la nefropatia è secondaria al diabete in soggetti con una creatininemia≥ 1,3 mg/per decilitro negli uomini e ≥ 1 milligrammo/decilitro nelle donne oppure una creatinina clearance <60 ml/al minuto/1,73 m quadro.
Sono stati identificati numerosi fattori di rischio (vedi tabella 1). La probabilità di sviluppare una nefropatia da mezzo di contrasto è particolarmente elevata (circa 50%) in presenza di molteplici fattori di rischio elencati nella tabella 1; in questi casi il rischio di sviluppare insufficienza renale acuta ed il ricorso alla dialisi è di circa il 15%.
Il diabete è da molti considerato un fattore di rischio per il danno renale da mezzo di contrasto soltanto in caso di associata nefropatia diabetica.
In pazienti con uno o più dei suddetti fattori di rischio è necessaria una stretta collaborazione fra specialisti di diversa estrazione - radiologi, urologi, nefrologi - i quali dovrebbero collaborare per sviluppare protocolli per la prevenzione della nefropatia di contrasto sia in condizione di routine che di emergenza nei singoli ospedali.

Riferimenti bibliografici

1: Kitajima K, Maeda T, Watanabe S, Sugimura K. Recent issues in contrast-inducednephropathy. Int J Urol. 2011 Oct;18(10):686-90. doi:
10.1111/j.1442-2042.2011.02830.x. Epub 2011 Aug 11. PubMed PMID: 21834851.

Nei pazienti in dialisi a causa della progressione della nefropatia cronica, il recupero della funzione renale tipicamente si osserva durante il primo anno di dialisi cronica, con uno tempo mediano al recupero variabile da 3 a 18 mesi. Dal momento che non vi sono sintomi clinici e segni specifici di recupero della funzione renale, è importante monitorare attivamente i pazienti andando alla ricerca, attraverso un’ accurata osservazione ed anamnesi, dei sintomi e segni che possono essere considerati premonitori di un incipiente recupero della funzione renale.
I segni suggestivi del recupero della funzione renale nei pazienti in dialisi comprendono crampi muscolari ed ipotensione, probabilmente a causa dell’eccessiva rimozione di volume nell’ambito del recupero della funzione renale, specialmente nei pazienti in emodialisi. Si tratta tuttavia di sintomi aspecifici che possono anche essere osservati nei pazienti che non recuperano la funzione renale ma hanno scompenso cardiaco, sovraccarico di volume, ipotensione durante la seduta dialitica a causa dell’ultrafiltrazione aggressiva, oppure di eccessivo trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa.
Sia nei pazienti in dialisi peritoneale che in quelli sottoposti ad emodialisi, l’imminente recupero della funzione renale può essere evidenziato dal deciso incremento della diuresi, o dal progressivo incremento della sensazione di benessere generalizzato da parte del paziente. Alcuni pazienti riportano un miglioramento dell’appetito, altri una riduzione dell’aumento di peso fra le sedute dialitiche. Fra gli esami di laboratorio si può assistere ad una riduzione dell’azotemia e della creatininemia in assenza di perdita di massa corporea, senza edema e con peso corporeo stabilizzato. Altri dati di laboratorio suggestivi di recupero della funzione renale comprendono la riduzione o la sospensione totale dell’eritropoietina ricombinante per la correzione dell’anemia.
Sebbene vi siano chiaramente pazienti in cui la dialisi può essere sospesa immediatamente, generalmente si raccomanda una riduzione graduale dell’emodialisi per diverse ragioni. Tranne nei casi in cui la creatinina clearance si normalizza rapidamente, l’aumento della clearance avviene generalmente lentamente e il paziente rimane spesso con una significativa nefropatia cronica, con tutte le sue conseguenze metaboliche. La riduzione graduale dell’emodialisi permette un follow-up frequente ed accurato, nel quale può essere valutata la stabilità emodinamica e metabolica del paziente.
Nei pazienti che recuperano la funzione renale dopo l’episodio d’insufficienza acuta, si può considerare un approccio diverso attraverso il monitoraggio più attento della diuresi e degli indicatori di laboratorio di recupero della funzione renale. Se la clearance renale supera i 20 ml/minuto, la dialisi dovrebbe essere sospesa rapidamente in 1-2 settimane. Per quelli con clearance media di 30 ml/minuto o superiore, la dialisi viene generalmente sospesa immediatamente. La reversibilità dell’insufficienza renale è molto più probabile nei primi 90 giorni dalla dimissione, anche se, in molti casi, diverse settimane o mesi possono trascorrere prima che il recupero della funzione renale sia tale da permettere la sospensione della dialisi. In questi casi la diagnosi d’insufficienza renale terminale può essere prematura, con tutte le conseguenze immaginabili. Anche se la dialisi è sospesa definitivamente, i pazienti dovrebbero essere seguiti in ambulatorio per la correzione dell’anemia, dell’acidosi, delle anomalie del metabolismo del calcio, del potassio e della vitamina D.
Anche nei pazienti che recuperano la funzione renale, la sopravvivenza è tuttavia spesso molto breve. In una casistica, soltanto il 45% dei pazienti in dialisi peritoneale che recuperò la funzione renale era ancora vivo e libero da dialisi ad un anno. Centocinquantuno (60%) di 253 pazienti ricominciarono la terapia renale sostitutiva e 49 (19%) morirono entro 8 mesi.
In conclusione il recupero della funzione renale si osserva con una frequenza dell’1% – 2,4%; il fattore più importante prognostico ai fini del recupero della funzione renale è la causa che ha determinato l’insufficienza renale stessa . Sebbene il recupero della funzione renale possa occorrere in tutti i tipi di patologia renale, le malattie con le maggiori probabilità di recupero della funzione renale sono le malattie autoimmuni sistemiche, le malattie reno-vascolari, le malattie tromboemboliche renali, la sclerodermia; al contrario, nella nefropatia diabetica e nelle malattie cistiche renali il recupero è raro.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.

È ben documentato che c’è una migliore conservazione della funzione renale residua nei pazienti con dialisi peritoneale che in quelli in emodialisi, e sarebbe interessante sapere se effettivamente la migliore conservazione della funzione renale residua nei pazienti con dialisi peritoneale si traduce poi in una maggiore probabilità di recupero della funzione stessa. Tuttavia, i risultati degli studi dei quali è stato confrontato il tasso di recupero della funzione renale con l’emodialisi rispetto alla dialisi peritoneale non sono concordanti, e finora non sono stati effettuati studi prospettici randomizzati per confrontare le 2 modalità dialitiche in termini di recupero della funzione renale.
I dati in questo momento disponibili derivano tutti da studi retrospettivi senza controllo per la selezione dei pazienti. Al momento della pubblicazione di questa revisione della letteratura, lo studio con la casistica più numerosa sulla reversibilità spontanea della funzione renale dopo dialisi, suggeriva che la scelta della modalità iniziale di dialisi non aveva alcuna relazione con la percentuale, il tempo o la durata del recupero della funzione renale in oltre 15.000 pazienti trattati con dialisi peritoneale rispetto ad oltre 23.000 pazienti sottoposti ad emodialisi. Altri studi hanno cercato di valutare le percentuali di recupero della funzione renale con l’emodialisi versus la dialisi peritoneale con risultati contrastanti.

Riferimenti bibliografici

1: Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialysis patients.
Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
Epub 2010 Dec 20. Review. PubMed PMID: 21166875.