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Posts tagged chemioimmunoterapia
La classificazione istologica del linfoma di Hodgkin
0516 giorni
Esistono almeno quattro sottotipi principali di linfoma di Hodgkin, identificabili con l’esame istologico del linfonodo prelevato mediante biopsia:
Predominanza linfocitaria
Sclerosi nodulare
Cellularità mista
Deplezione linfocitaria
Ogni sottotipo ha delle caratteristiche particolari; in ognuno di essi sono comunque presenti delle cellule caratteristiche, le cosiddette cellule di Reed-Sternberg, di cui si conoscono diverse varianti; esse sono assenti nei linfomi non Hodgkin e consentono di stabilire la corretta diagnosi.
Il sottotipo più frequente è la sclerosi nodulare: tipicamente interessa giovani donne che si presentano con masse mediastiniche in stadio I o II. Istologicamente si caratterizza per la presenza di una variante di cellule neoplastiche, conosciute come cellule lacunari, e per la presenza di abbondante tessuto fibroso (sclerosi) che delimita i noduli all’interno dei quali sono presenti le cellule neoplastiche
Il sottotipo a predominanza linfocitaria non è molto frequente (5-6 % dei casi); si presenta quasi sempre in stadio localizzato, risponde bene alla terapia, ma spesso si osservano delle recidive anche a distanza di molti anni. Una caratteristica particolare è che le recidive sono spesso del tipo linfoma non Hodgkin, fra i quali, secondo le più moderne vedute, esso andrebbe effettivamente classificato.
Il sottotipo tipo a deplezione linfocitaria è il più raro fra i quattro, almeno nei paesi sviluppati. I pazienti sono spesso anziani, generalmente in stadio avanzato. É il tipo istologico comunemente osservato nei soggetti HIV positivi. Può essere facilmente confuso il linfoma non Hodgkin anaplastico a grandi cellule.
Il sottotipo a cellularità mista è il secondo in ordine di frequenza: istologicamente non si osservano fibrosi o noduli ben formati, le cellule neoplastiche sono numerose e ben evidenti
La moderna terapia aumenta la sopravvivenza dei linfomi follicolari
0518 giorni
Il linfoma follicolare è il prototipo dei LNH a basso grado di malignità, un gruppo eterogeneo di neoplasie del sistema linfatico caratterizzato da un decorso indolente, sopravvivenza mediana abbastanza lunga e tendenza alle recidive.
Il linfoma follicolare è definito come un linfoma che origina dai linfociti B del centro germinativo (centroblasti e centrociti) che mantiene, almeno un pattern istologico nodulare o follicolare.
Per molti pazienti, soprattutto anziani, un approccio conservativo che rimandi l’inizio della terapia al momento della progressione clinica e della comparsa di complicanze può rappresentare il miglior provvedimento terapeutico. La scelta della terapia iniziale ha classicamente rappresentato un dilemma per il medico ed il paziente, giacché le varie terapie (alchilanti come singolo farmaco o associati con uno o più di uno fra i tanti farmaci antineoplastici, protocolli contenenti fludarabina, terapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali, farmaci “biologici” (come interferone, rituximab), nonostante la notevole variabilità del tasso di risposte iniziali, non hanno in passato ottenuto sostanziali e significativi miglioramenti della sopravvivenza complessiva. (continua…)
Terapia sequenziale di prima linea della LLC-B con fludarabina, alte dosi di ciclofosfamide e rituximab
0519 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab si è dimostrata molto efficace nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica a cellule B (LLC-B), ad esclusione di dei casi con del(17p) che, anche in altri programmi di chemioimmunoterapia ha dimostrato di essere un fattore prognostico negativo difficilmente eliminabile. I protocolli con questi tre farmaci richiedono molta cautela nel dosaggio da utilizzare, a causa della loro azione sinergica che si manifesta con profondi effetti immunosoppressivi e mielosoppressivi che aumentano notevolmente il rischio di infezioni. (continua…)
La chemioimmunoterapia con basse dosi di fludarabina e ciclofosfamide ed alte dosi di rituximab è efficace in pazienti con LLC-B trattati de novo
0519 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La terapia di prima linea della LLC-B è cambiata drasticamente dopo l’introduzione degli analoghi delle purine (fludarabina, cladribina, pentostatina) e degli anticorpi monoclonali, consentendo di ottenere delle remissioni complete prolungate, evenienza dapprima impensabile con la terapia “standard”.
Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l’antigene di membrana CD20, espresso sui linfociti B normali ed, a bassa densità, sulle cellule leucemiche della LLC-B. Il farmaco, se utilizzato da solo a dosi standard, ottiene percentuali di remissioni parziali attorno al 10-15% in pazienti precedentemente trattati, mentre in pazienti non pretrattati ottiene circa il 50% di RP ed il 10% circa di RC.
Se usato in combinazione con la fludarabina, in alcuni studi il rituximab ha ottenuto percentuali di risposte totali vicine al 90% con un 50% di RC. Aggiungendo ai due farmaci precedenti la ciclofosfamide, sono state ottenute risposte totali pari al 95% con un 70% di RC, anche se una neutropenia di grado 3-4 è stata riportata in oltre la metà dei pazienti così trattati. (continua…)
Alemtuzumab è efficace come trattamento di prima linea nei pazienti con leucemia linfatica cronica, particolarmente in quelli con delezione 11q e 17p
0519 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
L’eterogeneità molecolare della leucemia linfatica cronica è associata con una prolungata sopravvivenza in alcuni pazienti, mentre altri hanno una prognosi molto sfavorevole.
Come terapia di prima linea, molto usato è stato in passato il clorambucile. Più recentemente, gli analoghi delle purine, come la fludarabina, si sono dimostrati particolarmente efficaci. La chemioterapia di combinazione per la linfatica cronica consente un miglioramento dei tassi di risposta e della PFS, ma non della sopravvivenza complessiva. L’eradicazione della malattia minima residua aumenta la sopravvivenza. Le nuove strategie di trattamento, compresi i farmaci selettivi e moderni, sono personalizzate secondo le caratteristiche molecolari della malattia in ogni singolo paziente.
Secondo un modello gerarchico proposto, la prognosi peggiore, in termini di minori probabilità di remissione di malattia e ridotta sopravvivenza, si osserva nei pazienti con delezione 17p (il locus del gene p53) ed in quelli con delezione 11q. Le mutazioni della p53 sono associate con resistenza alla chemioterapia, particolarmente agli analoghi delle purine, e comportano una ridotta sopravvivenza nella linfatica cronica, principalmente perché questi farmaci provocano apoptosi attraverso vie p53-dipendenti. Pertanto è importante identificare le modo terapeutiche in grado di aggirare le vie p53 dipendenti e di eradicare la malattia minima residua attraverso meccanismi indipendenti dalla p53. (continua…)
Effetti collaterali della terapia dei linfomi
0520 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La moderna terapia del linfoma di Hodgkin consente di ottenere successi in un’elevata percentuale di pazienti, con il 70-80% di guarigioni a lungo termine. É raro osservare analoghe percentuali di guarigioni in altri tipi di tumore.
Purtroppo, con il passare degli anni, aumentano le segnalazioni di gravi malattie provocate dalla terapia in pazienti curati e guariti dal morbo di Hodgkin. I principali di questi effetti collaterali sono:
Mielodisplasie e leucemie mieloidi acute secondarie alla terapia. Il rischio è maggiore in pazienti curati con modalità combinata, cioè con radioterapia e chemioterapia. Una parte importante è svolta dalla radioterapia, poiché il rischio è minore in soggetti curati con la sola chemioterapia. Anche il tipo di chemioterapia è tuttavia importante, poiché il rischio di leucemia si aggira sul 3 % a 10 anni nei soggetti trattati con MOPP o con protocolli simil-MOPP contenenti mecloretamina, mentre il rischio di tale complicanza nei pazienti curati con l’ABVD è inferiore all’un per cento, sempre a 10 anni. Trascorso questo periodo di tempo, il rischio di leucemia sembra diminuire notevolmente e diventare quasi uguale a quello della popolazione generale. (continua…)
L'associazione di bendamustina, mitoxantrone, rituximab è efficace nei linfomi indolenti refrattari o recidivati
0522 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
L’attività dell’ associazione di bendamustina, mitoxantrone, rituximab è stata valutata nei linfomi indolenti refrattari o recidivati.
La combinazione dei tre farmaci fu valutata in pazienti con linfomi indolenti recidivati o refrattari in stadio III/IV ed in linfomi mantellari con senza precedente terapia con rituximab o chemioimmunoterapia.
La terapia comprendeva bendamustina 90 mg/mq al giorno 1 e 2, mitoxantrone 10 mg per mq al giorno primo, e rituximab 375 kg per mq al giorno 8. Il trattamento era ripetuto ogni 28 giorni per un totale di 4 cicli.57 pazienti furono reclutati in circa tre mesi in 24 centri; il 39% di essi aveva già ricevuto terapia con rituximab più chemioterapia. L’età mediana dei pazienti era 66 anni (range 40-83). (continua…)
Linfoma follicolare: è giunto il momento di cantar vittoria grazie al rituximab?
0522 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
Per molto tempo il prolungamento della sopravvivenza del linfoma follicolare è stato considerato un obiettivo irraggiungibile nel XX secolo, anche se questa convenzione era basata sui risultati di un solo studio retrospettivo della durata di 30. Tutto questo oggi è cambiato, come vedremo.
Le prime segnalazioni di un cambiamento della sopravvivenza del linfoma apparvero in studio retrospettivo, condotto negli Stati Uniti, nel quale era riportato un miglioramento della sopravvivenza globale dell’1,8% per anno nei pazienti diagnosticati fra il 1983 e il 1999. Gli autori dello studio ipotizzavano che il progresso era causato dall’applicazione sequenziale di terapie efficaci e dal miglioramento della terapia di supporto.
Un miglioramento della sopravvivenza fu quindi riportato dal the Southwest Oncology Group in una revisitazione degli studi clinici condotti dal 1974 al 2000, nell’ultimo dei quali una maggiore sopravvivenza a quattro anni fu ottenuta con la chemioterapia combinata con anticorpi antiCD20. Gli autori attribuivano il 10% di guadagno della sopravvivenza nei pazienti trattati dal 1988 al 1994 – l’era “prerituximab”- all’efficacia delle terapie sequenziali, poiché non fu osservato alcun vantaggio di sopravvivenza libera da progressione dopo la terapia iniziale in questa epoca. (continua…)
La terapia di mantenimento con rituximab aumenta la durata della risposta dopo terapia di salvataggio con rituximab, fludarabina, ciclofosfamide e mitoxantrone (R-FCM) in pazienti con linfoma follicolare o mantellare recidivato
0522 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
Diversi studi randomizzati prospettici hanno dimostrato un consistente miglioramento della prognosi dei linfomi a cellule B (follicolari e diffusi a grandi cellule) con l’aggiunta del rituximab alla chemioterapia.
Nei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL), l’ associazione rituximab + chemioterapia (R-CT) produce una maggiore percentuale di risposte e di remissioni di lunga durata e, pertanto, delle possibilità di guarigione. Anche nei linfomi follicolari, sia in prima che in seconda linea, furono ottenuti aumenti significativi delle percentuali di risposta, di durata delle remissioni e persino della sopravvivenza globale. Un aumento significativo delle percentuali di risposte ed un moderato prolungamento della durata della risposta furono osservati anche nei linfomi mantellari. (continua…)
La sopravvivenza globale nel linfoma mantellare non blastoide in stadio avanzato è migliorata negli ultimi 30 anni
0522 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
Il linfoma mantellare è una malattia predominante nel maschio anziano, caratterizzata da rapida progressione, risposta soltanto temporanea alla chemioterapia, elevato tasso di recidive; ha una prognosi a lungo termine sfavorevole con una sopravvivenza mediana di circa tre-quattro anni. Il linfoma mantellare è un’entità relativamente rara comprendendo soltanto il 7% di tutti linfomi non Hodgkin. Nella maggioranza dei pazienti la malattia si presenta in stadio avanzato ed è considerata non guaribile con la terapia convenzionale.
Con lo scopo di evidenziare eventuali miglioramenti della prognosi nei pazienti con linfoma mantellare in stadio avanzato di tipo non blastoide negli ultimi trent’anni, Herrmann et al. hanno intrapreso una revisione storica della loro casistica i cui risultati sono presentati in questa pubblicazione. I pazienti arruolati in questo studio erano stati originariamente inseriti in due database: il Kiel Lymphoma Study Group (KLSG) dal 1975 al 1986 ed il German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) dal 1996.
In totale furono identificati 520 pazienti: 320 dal GLSC (17% in stadio III e 83% in stadio IV) e 140 dal KLSG (30% in stadio III e 70% in stadio IV). L’età mediana era di 60 anni negli uomini e 63 nelle donne nel GLSG e 63 e 62 nel KLSG.
Negli studi del KLSG il 19% dei pazienti fu trattato con clorambucile e prednisone (CP), il 39% on CP + vincristina (COP), il 15% con terapia più intensiva comprendente un’antraciclina in protocolli tipo CHOP. Invece nel GLSG, il 13% dei pazienti fu trattato con MCP, il 52% con CHOP ed il 34% con rituximab + CHOP (R-CHOP). 114 pazienti del GLSG furono trattati con interferone dopo l’iniziale risposta, e 25 avviati a procedure di autotrapianto.
Durante il periodo di osservazione ci furono 89 decessi (44%) nel gruppo GLSG e 88 (66%) nel gruppo KLSG. Il confronto delle curve stimate di sopravvivenza mostra un andamento più favorevole, dopo stratificazione del rischio, nel gruppo di pazienti arruolati nel gruppo GLSG rispetto a quelli del KLSG (sopravvivenza globale mediana 4, 8 anni contro 2,7 anni). (continua…)