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L’inibizione selettiva del fattore Xa è efficace nella prevenzione della malattia tromboembolica venosa. Lo dimostra l’esperienza positiva con il fondaparinux, un inibitore selettivo del FXa.

Rivaroxaban (BAY 59-7939) è un inibitore diretto selettivo del FXa somministrabile per via orale. Inibisce il FXa con una selettività 10.000 superore rispetto ad altre serinproteasi. Rivaroxaban ha una farmacocinetica ed una farmacodinamica prevedibile nei soggetti sani e negli operandi in ortopedia. Rivaroxaban ha una biodisponibilità relativa elevata (>80%) ed una duplice via d’eliminazione: renale (66%) e fecale.viene escreto prevalentemente immodificato. Ha un’emivita plasmatica di circa 9 ore nei giovani e di 12 negli anziani; le concentrazioni di picco sono raggiunte in 2-4 ore. Rivaroxaban non richiede il monitoraggio di laboratorio ed è somministrato a dosi fisse.

In uno studio di fase II è la prima volta che un farmaco inibitore selettivo del FXa è utilizzato per il trattamento di una trombosi venosa profonda in atto; studi precedenti avevano dimostrato l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione degli eventi tromboembolici in chirurgia ortopedica.

Lo studio ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) arruolò 636 pazienti con TVP documentata fra il marzo 2004 e il giugno 2005. 613 soggetti furono randomizzati a ricevere enoxaparina seguita da dicumarolici (TAO) o rivaroxaban (10, 20 o 30 mg x 2 al giorno o 40 mg al giorno in singola dose). Gli autori costruirono un sistema a punteggio basato sulle immagini ecodoppler e sulle scintigrafie polmonari (thrombus score) per valutare l’efficacia antitrombotica del farmaco. Era considerato significativo un miglioramento di almeno 4 punti di questo sistema di scoring entro 21 giorni. Questo end point fu raggiunto nel 53%, 59%, 57% e 48% dei soggetti trattati con 10mg, 20 mg o 30 mg x 2 o con 40 mg/die di rivaroxaban e nel 46% dei pazienti tratti con enoxaparina.

A 3 mesi l’end point d’efficacia era raggiunto in circa il 70% dei pazienti trattati con le quattro dosi di rivaroxaban e nel 71% di quelli che assunsero enoxaparina. A 3 mesi furono osservati 2 decessi da MTE nei pazienti trattati con rivaroxaban contro zero del gruppo enoxaparina; 3 embolie polmonari non fatali nei pazienti che assunsero rivaroxaban contro zero del gruppo enoxaparina; 4 tvp ricorrenti nel gruppo rivaroxaban contro 1 nel gruppo enoxaparina.

Emorragie maggiori furono osservate nel 2% circa dei soggetti trattati con rivaroxaban contro zero del gruppo enoxaparina/TAO. Un totale di 13 decessi (2,7%) furono osservati nel gruppo rivaroxaban contro 1 (0,8%) del gruppo enoxaparina (RR 3,4%, IC 95% 0,56-33,7%). Due decessi nei pazienti in rivaroxaban furono attribuiti ad epa, uno ad insufficienza epatica (attribuita a riattivazione di epatite virale B in una paziente trasfusa due mesi prima). La maggioranza degli altri decessi fu causata da neoplasie.

Un aumento delle transaminasi fu osservato nel 2-4,3% dei pazienti con rivaroxaban contro il 21,6% del gruppo enoxaparina/tao. Dopo tre settimane il numero di pazienti con aumento delle transaminasi era simile indipendentemente dal trattamento (2% contro 1%). In tre pazienti il rivaroxaban fu sospeso a causa dell’ipertransaminasemia.

In conclusione in questo studio di fase II la dose ottimale di rivaroxaban è risultata probabilmente quella di 20 mg/die. Questa dose dovrà essere sperimentata in studi successivi. Negli studi di fase III dovrà anche essere valutata l’epatotossicità, anche ala luce dell’esperienza negativa con lo ximelagatran, un altro inibitore del FXa, che è stato ritirato dal commercio a causa dei danni epatici.

Un altro aspetto da valutare è la mortalità globale dei pazienti. Infatti, anche se nessuna morte fu attribuita al rivaroxaban, il numero di decessi era superiore rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/tao.

Da questo punto di vista c’è anche da rimarcare che i pazienti arruolati erano relativamente più giovani e con un minore incidenza di neoplasie (<3%) rispetto ad altri studi: queste caratteristiche della popolazione studiata può aver ridotto la probabilità di estensione del trombo o di emorragie maggiori.[ad code=1 align=center]

Riferimenti bibliografici

5: Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, Haas S, Huisman MV, Hull RD, Kakkar AK, Misselwitz F, Schellong S; ODIXa-DVT Study Investigators.

Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa

Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study.

Circulation. 2007 Jul 10;116(2):180-7. Epub 2007 Jun 18.

PMID: 17576867 [PubMed - indexed for MEDLINE]