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Introduzione alle immunodeficienze primitive
092 giorni
Le immunodeficienze primitive (IP) sono delle rare sindromi geneticamente determinate, e di solito trasmissibili ereditariamente, che si manifestano in tenera età con infezioni ricorrenti. Se ne conoscono oltre 100 tipi, e la lista diviene sempre più nutrita man mano che si scoprono nuovi difetti molecolari.
Pur essendo così numerose le IP possono essere suddivise in 5 grandi categorie a secondo del tipo cellulare principalmente interessato dal difetto; deficit dell’immunità umorale, deficit combinati dell’immunità umorale e cellulare, deficit dei fagociti e deficit del complemento. Pur non avendo valore diagnostico assoluto, il tipo di infezioni ricorrenti e l’età d’esordio, assieme all’eventuale presenza di altre malformazioni, aiutano ad indirizzarsi verso la corretta diagnosi. Questa richied sempre delle indagini molto sofisticate, al fine di instaurare la corretta terapia e valutare le indicazioni al trapianto di midollo che rimane ancora oggi l’unica terapia in grado di guarire molte delle IP.
In questo articolo introduttivo, saranno illustrate le caratteristiche principali delle diverse categorie di IP. Il lavoro contiene inoltre una breve sinossi sui principali organi e tessuti del sistema immunitario, che può risultare utile come introduzione alle monografie che trattano in modo particolareggiato e approfondito le singoli malattie da immunodeficienza.
Autore VIncenzo Cordiano
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La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Importanza della profilassi antibiotica
0371 giorni
I protocolli di profilassi anti batterica standard applicati nei pazienti con immunodeficienza sono identici a quelli derivati da una serie di studi riguardanti pazienti immunocompetenti con otite media ricorrente (13, 17):
Ø Nei bambini il sulfametossazolo alla dose di 5 mg/kg/giorno in una o due dosi oppure amoxicillina 20 mg/kg al giorno in una o due dosi;
Ø Negli adulti amoxicillina 500 milligrammi al giorno oppure sulfametossazolo 160 milligrammi una volta al giorno
La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Immunoglobuline speciali per via endovenosa
0373 giorni
Sieri di donatori con elevati titoli di anticorpi diretti contro particolari organismi infettivi possono essere preparati da un lotto di donatori con attività anticorpale standard contro il patogeno in questione. Nel trattamento delle immunodeficienzesolitamente si usano soltanto le globuline immuni anti citomegalovirus oppure la globulina immune anti varicella-zoster.
La Sindrome di Chediak-Higashi – Manifestazioni cliniche e terapia
0376 giorni
La sindrome di Chediak-Higashi si presenta clinicamente abbastanza precocemente con un caratteristica costellazione di anomalie altamente suggestiva per una diagnosi clinica (11):
- Infezioni ricorrenti da piogeni del tratto respiratorio e della cute
- Diminuita pigmentazione della cute e dei capelli (albinismo oculocutaneo parziale)
- Disturbi neurologici tipo fotofobia, nistagmo, neuropatia periferica, anomalie del tratto spinale e del cervelletto, convulsioni, raramente ritardo mentale
- Diatesi emorragica con normale numero delle piastrine
- Tendenza alla trasformazione in una “fase accelerata” caratterizzata dalla comparsa di una peculiare malattia linfoproliferativa (16).
La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Immunoglobuline per via endovenosa
0376 giorni
Le immunoglobuline umane furono per la prima volta somministrate per via sottocutanea nella terapia di una deficienza immunitaria da Bruton nel 1952. Il paziente, un bambino di otto anni con agammaglobulinemia legata al sesso rispose con una diminuita incidenza di infezioni e visse fino ai 40 anni quando morì di polmonite (23). Le immunoglobuline per via intramuscolare senza dubbio assicuravano efficace protezione dalle infezioni batteriche, anche se al prezzo di frequenti iniezioni dolorose. Le iniezioni per via endovenosa hanno il vantaggio di una maggiore durata con riduzione del numero delle iniezioni; sono meno dolorose; consentono la somministrazione di dosaggi più elevati e hanno una maggiore efficacia.
Deficit funzionali primitivi dei fagociti causati da deficit dell’asse IL-12/IFNg -Deficit di segnale lungo la via dell’ IL-12
0378 giorni
L’IL-12 è una citochina eterodimerica costituita da due subunità A e B codificate da due geni distinti e note anche rispettivamente come p35 e p40. Il-12B ha un peso molecolare di 40kd circa ed è codificata da un gene che è stato mappato sul cromosoma 5q31-33 (32, 34). Il gene che codifica per IL-12° è ma papato sul cromosoma 3p12-q (29).
L’IL-12 è prodotta da macrofagi e cellule dendritiche infettate o stimolate da patogeni intracellulari. Essa svolge un ruolo fondamentale nell’immunità innata e rappresenta il principale stimolo per la produzione di IFNg , una citochina necessaria per le risposte immunitarie cellulari di tipo Th1 (15). La subunità B o IL-12p40 è condivisa con una altra citochina eterodimerica, l’IL-23 che interviene anch’essa nella difesa dalle infezioni in modo simile all’IL-12.
Il recettore per IL-12 consiste di due subunità IL-12Rb1e IL-12Rb2; IL-12Rb1 assieme a IL-23R forma anche un eterodimero che costituisce il recettore per IL-23.
La terapia medica delle immunodeficienze primitive – Introduzione
0381 giorni
La principale conseguenza clinica dell’immunodeficienza è rappresentata dall’aumentata frequenza delle infezioni e della loro gravità. La migliore conoscenza della fisiopatologia molecolare di molte di queste malattie ed il migliore uso di alcune terapie mediche hanno fornito un drammatico miglioramento nell’aspettativa e nella qualità di vita per i pazienti con immunodeficienza e immunosoppressione (2).
In questa sezione saranno trattate le diverse opzioni terapeutiche mediche, tipo le immunoglobuline e la vaccinazioni. Il ruolo del trapianto del midollo e il possibile ruolo futuro della terapia genica nel trattamento delle immunodeficienze primitive sono discusse altrove. Informazioni dettagliate riguardanti le specifiche strategie terapeutiche per ognuna di queste malattie sono discusse nelle rispettive sezioni
Deficit funzionali primitivi dei fagociti causati da deficit dell’asse IL-12/IFNg -Deficit dei recettori per IFNgamma
0381 giorni
I deficit di entrambe le isoforme di IFNgR possono essere totali o parziali (30).
Deficit completo di IFNgR1
Il deficit completo di IFNgR1 può essere trasmesso come carattere autosomico recessivo o dominante. Il gene IFNgR1 è mappato sul cromosoma 6q23-q24 (19). Si conoscono soggetti omozigoti ed eterozigoti compositi. Il difetto è descritto in famiglie di differenti nazioni non correlate genericamente fra di loro.
Le mutazioni recessive sono di tipo null e impediscono nella maggioranza dei casi l’espressione di IFNgR1 sulla superficie della membrana dei monociti. Tuttavia in 4 famiglie con 5 bambini affetti con deficit completo di IFNgR1 il recettore è espresso ma la mutazione preclude il legame con il rispettivo ligando naturale, l’IFNg (5).
(continua…)
Deficit funzionali primitivi dei fagociti causati da deficit dell’asse IL-12/IFNg -Introduzione
0383 giorni
Recentemente sono stati identificati difetti genetici di diverse molecole che svolgono un ruolo essenziale per una normale funzione dei macrofagi attivati e per l’eliminazione di batteri intracellulari fagocitati. Questi difetti geneticamente eterogenei sono la causa più frequente di sindromi note anche come micobatteriosi atipiche familiari o predisposizione genetica alle micobatteriosi (OMIM 209950) (5). Pur essendo eterogenee a livello molecolare, queste lesioni genetiche ereditarie si manifestano con un fenotipo comune caratterizzato principalmente dall’aumentata suscettibilità all’infezione da micobatterici atipici, ma anche a da m. tubercolosis e altri patogeni intracellulari (PI) quali Listeria monocitogenes, Salmonella ecc. (6, 7, 11, 21, 25, 26). (continua…)
La produzione di quantità anche minime di radicali ossigeno aumenta la sopravvivenza dei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica
0391 giorni
L’incapacità di generare superossido e relativi intermedi di ossigeno nei fagociti rappresenta il principale difetto della malattia cronica granulomatosa, causando infezioni ricorrenti e complicanze granulomatose. La malattia granulomatosa cronica è causata da mutazioni o delezioni dei geni p22fox, p40fox, p47fox, p67fox (malattia granulomatosa cronica autosomica), oppure del gene gp91 (malattia granulomatosa cronica X-linked), mutazioni che causano una variabile riduzione della produzione dei radicali di ossigeno da parte dei neutrofili. Gli autori di questo studio hanno voluto verificare la loro ipotesi che i radicali ossigeno possono essere correlati con la sopravvivenza dei pazienti con malattia granulomatosa cronica. (continua…)