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Posts tagged JAK2V617F
Patogenesi molecolare e terapia della policitemia indotta nei topi dalla mutazione JAK2(V617F)
0359 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La JAK2(V617F) presenta un’attività chinasica costitutiva in assenza di stimolazione da parte dell’ eritropoietina, e la sua espressione nel midollo di topo causa eritrocitosi. La mutazione JAK2(V617F) si trova in quasi tutti pazienti con policitemia vera ed è allo stato omozigote in circa il 30% dei casi. La stessa mutazione si osserva nel 30 – 60% dei casi di trombocitemia essenziale e di mielofibrosi idiopatica, e raramente si osserva in altre patologie diverse dalle malattie mieloproliferative croniche. Sebbene la mutazione JAK2(V617F) sia importante per la patogenesi delle malattie mieloproliferative croniche, non è ancora noto se essa ne sia la causa primaria e diretta , né il suo significato nelle diverse condizioni patologiche che condividono la stessa mutazione JAK2. (continua…)
La mutazione JAK2V617F non riduce il rischio emorragico nei pazienti con trombocitemia essenziale non trattati
0430 giorni
La trombocitemia essenziale (ET) è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da trombocitosi sostenuta e aumento del rischio di emorragia e trombosi. Dal 30% al 70% dei pazienti con ET hanno la mutazione del gene Janus kinase 2 (JAK2V617F).. I pazienti con l’allele mutante tendono ad avere livelli di emoglobina e di globuli bianchi (WBC) più elevati, una maggiore cellularità del midollo osseo ed un numero di piastrine inferiore rispetto ai pazienti con JAK wild-type. Inoltre è stato osservato un aumento dell’espressione del gene policitemia rubra vera 1 (PRV1) che, prima della scoperta della mutazione di JAK2, era considerato un marker molecolare specifico per le neoplasie mieloproliferative. Tuttavia il gene PRV1 è iperespressa in diverse condizioni reattive, al pari del G-CSF, suggerendo che potrebbe essere anche un marker di attivazione dei neutrofili, la cui aumentata funzione contribuirebbe all”aumentata incidenza di eventi trombotici nei pazienti con la JAK2 mutata.
Le mutazioni di JAK2 sono presenti in una minoranza di sindromi mielodisplastiche\mieloproliferative
0459 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La mielofibrosi è associata a varie malattie ematologiche come condizione terminale e complica notevolmente la prognosi e la gestione dei pazienti. Meno del 10% delle sindromi mielodisplastiche (MDS) tendono a sviluppare MF durante il loro decorso e la maggior parte hanno prognosi sfavorevole. Il significato biologico della mielofibrosi in pazienti con sindromi mielodisplastiche è ancora sconosciuto. Dal momento che alcuni pazienti affetti da SMD mostrano aspetti clinici sia delle sindromi mielodisplastiche che delle malattie mieloproliferative, quindi, è possibile che la MF possa essere una caratteristica peculiare delle MDS con un fenotipo dei disturbi mieloproliferativi. (continua…)
Ruolo della mutazione JAK2V617F nella diagnosi di malattia mieloproliferativa cronica in pazienti con sindrome di Budd-Chiari o trombosi extraepatica della vena portambosi della vena porta
0467 giorni
L’ostruzione extra epatica della vena porta e la sindrome di Budd-Chiari sono trombosi venose splancniche relativamente rare e spesso associate con attivazione del sistema emostatico in pazienti con anomalie trombofiliche (principalmente portatori di mutazione del fattore V Leiden o della protrombina mutata) e/o di malattie clonali dell’emopoiesi come le malattie mieloproliferative croniche (MMPC) Philadelphia-negative.
Mentre la diagnosi di trombofilia è relativamente semplice ed accurata, quella di MMPC è spesso problematica in pazienti con trombosi dell’asse portale o sindrome di Budd-Chiari, poiché nella fase acuta della trombosi, e anche nel periodo post trombotico, l’emodiluizione, il sanguinamento acuto, l’ipersplenismo causato dall’ipertensione portale possono mascherare le variazioni numeriche degli elementi cellulari del sangue periferico utilizzate per la diagnosi di MMPC. Inoltre, le MMPC associate con trombosi delle vene splancniche spesso si presentano con un fenotipo atipico, rendendo inutili i criteri diagnostici convenzionali utilizzati per la diagnosi delle MMPC tipiche. (continua…)
In arrivo una terapia efficace per la mielofibrosi idiopatica?
0490 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
Un farmaco sperimentale per via orale che potrebbe rappresentare la prima terapia farmacologica per la mielofibrosi ha dimostrato benefici in uno studio in corso, con una riduzione senza precedenti della splenomegalia, miglioramento della qualità della vita ed elevata percentuale di risposte prolungate. “I risultati sono sorprendenti ” ma è ancora presto per dare una risposta definitiva, anche perché non esiste una terapia standard riconosciuta per la mielofibrosi, una sindrome rara, che colpisce circa 1 su 100.000 persone, tanto rara che molti ematologi e oncologi non si sono mai imbattuti personalmente in questo tipo di pazienti.
La mielofibrosi è, tra le malattie mieloproliferative croniche, quella con la prognosi peggiore, invalidante e fatale, caratterizzata da fibrosi del midollo osseo, che limita la produzione di globuli rossi, causando anemia. La milza e altri organi, nel tentativo di normalizzare la produzione delle cellule del sangue, sono sede di emopoiesi extramidollare, con la conseguenza di aumentare le dimensioni della milza.I pazienti hanno una scarsa qualità della vita, con fatica, perdita di peso, dolori muscolari, addominali, ossei, sudorazioni notturne, e talvolta grave prurito. Nelle fasi finali della malattia i pazienti appaiono cachettici, con arti sottili e un addome gonfio. La sopravvivenza media è di circa 5-7 anni, ma in circa il 20% dei pazienti, la malattia si trasforma in leucemia mieloide acuta (AML) e muoiono entro 4 a 6 mesi dall’esordio di questa evoluzione. Il nuovo farmaco ha comportato una riduzione notevole delle dimensioni di milza e fegato”, nonché un miglioramento della qualità della vita.I Benefici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dal fatto che o non avevano la mutazione. (continua…)
La mutazione JAK2(V617F) riesce ad identificare una malattia mieloproliferativa clinicamente latente in soggetti con trombosi “idiopatica ” della vena porta o delle vene epatiche
0518 giorni
Le malattie mieloproliferative croniche latenti clinicamente sono importante causa di quelle che altrimenti sarebbero considerate come trombosi delle vene epatiche o della vena porta idiopatiche. Queste malattie possono essere molto difficili da diagnosticare inizialmente poiché la conta periferica può essere normale al momento della trombosi.
Alcuni pazienti hanno anomalie morfologiche caratteristiche di una mieloproliferativa cronica nel midollo ed un emocromo completamente normale, ma sviluppano un’aperta malattia mieloproliferativa cronica diversi anni dopo la presentazione della trombosi. Per diagnosticare questi casi, precedenti studi hanno utilizzato culture in vitro di cellule progenitrici in assenza di fattori di crescita e/o il dato di una morfologia midollare anomala.
Recentemente diversi gruppi hanno segnalato la presenza di una mutazione somatica attivante il gene che codifica la tirosina chinasi citoplasmatica JAK2 in un numero significativo di pazienti con malattia mieloproliferativa cronica Philadelphia negativa. La mutazione nota come JAK2(V617F), non è presente in soggetti normali. (continua…)
La mutazione JAK2(V617F) riesce ad identificare una malattia mieloproliferativa clinicamente latente in soggetti con trombosi "idiopatica " della vena porta o delle vene epatiche
0518 giorni
Le malattie mieloproliferative croniche latenti clinicamente sono importante causa di quelle che altrimenti sarebbero considerate come trombosi delle vene epatiche o della vena porta idiopatiche. Queste malattie possono essere molto difficili da diagnosticare inizialmente poiché la conta periferica può essere normale al momento della trombosi.
Alcuni pazienti hanno anomalie morfologiche caratteristiche di una mieloproliferativa cronica nel midollo ed un emocromo completamente normale, ma sviluppano un’aperta malattia mieloproliferativa cronica diversi anni dopo la presentazione della trombosi. Per diagnosticare questi casi, precedenti studi hanno utilizzato culture in vitro di cellule progenitrici in assenza di fattori di crescita e/o il dato di una morfologia midollare anomala.
Recentemente diversi gruppi hanno segnalato la presenza di una mutazione somatica attivante il gene che codifica la tirosina chinasi citoplasmatica JAK2 in un numero significativo di pazienti con malattia mieloproliferativa cronica Philadelphia negativa. La mutazione nota come JAK2(V617F), non è presente in soggetti normali. (continua…)
Criteri europei per la valutazione della resistenza e della refrattarietà all'idrossiurea (oncocarbide) nella trombocitemia essenziale
0523 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
L’idrossiurea è un farmaco non alchilante utilizzato nella terapia delle malattie mieloproliferative croniche (MMPC).
Idrossiurea inibisce il meccanismo di riduzione dei ribo- e deossiribo-nucolotidi, attraverso l’inattivazione della ribonucleotido riduttasi, enzima essenziale per la biosintesi del DNA.
Solitamente i farmaco è ben tollerato ma può produrre effetti collaterali più o meno gravi: neutropenia, febbre, ulcere cutanee ed orali, rash cutanei, macrocitosi delle emazie, secchezza delle fauci, pigmentazione ungueale, cistite, disturbi gastrointestinali.
Idrossiurea è sospettato di aumentare il rischio di neoplasie cutanee, mentre è ancora non chiaro se aumenti il rischio dei trasformazione leucemica in soggetti affetti da MMPC trattati per lunghi periodi. Idrossiurea è considerato il farmaco di prima scelte nella trombocitemia essenziale, ma il 10% dei pazienti non risponde con una diminuzione delle piastrine o presenta effetti collaterali non tollerabili, dimostrando una refrattarietà/resistenza o intolleranza clinica. (continua…)
Aumentato rischio di complicanze durante la gravidanza nelle pazienti con trombocitemia essenziale e mutazione di JAK2
0523 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
La trombocitemia essenziale è una malattia mieloproliferativa Philadelphia-negativa, distinta dalla policitemia vera e dalla mielofibrosi idiopatica, che è caratterizzata da trombocitosi persistente, eccessiva proliferazione di megacariociti nel midollo osseo, normale massa eritrocitaria, assenza di rilevante fibrosi midollare (4, 14).
I pazienti affetti da trombocitemia essenziale sono in maggioranza donne e alcune di loro sviluppano la malattia durante l’età fertile. Pertanto il medico è chiamato spesso a decidere come affrontare il problema della gravidanza nelle donne giovani con trombocitemia essenziale.
Sono scarse le informazioni riguardo agli esiti della gravidanza nelle pazienti con trombocitemia essenziale, e ricavabili principalmente dalla descrizione di singoli casi. Gli autori che hanno rivisto gli studi pubblicati sulla gravidanza nelle pazienti con trombocitemia essenziale riportano percentuali di nati vivi nel 50-70% delle gravidanze e percentuali d’aborti spontanei del 25-50%. Rispetto ai fattori di rischio, uno studio su 43 gravidanze indica che la conta delle piastrine prima del concepimento per la terapia con aspirina non predice il rischio d’aborto. (continua…)
Le malattie mieloproliferative croniche familiari hanno un fenotipo clinico simile a quello dei casi sporadici ma tendono a presentarsi più precocemente (anticipazione genetica) nelle generazioni successive
0523 giorni
by Vincenzo Cordiano
in Ematologia
Le malattie croniche mieloproliferative familiari sono state descritte raramente. Gli studi di questi casi familiari hanno dimostrato che le mutazioni di JAK2 non rappresentano un fattore di predisposizione genetica.
Le caratteristiche cliniche delle malattie mieloproliferative croniche (policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi idiopatica) sporadiche sono ben definite. La policitemia vera e la trombocitemia essenziale hanno molte caratteristiche in comune, quali la tendenza alla trombosi ed alle emorragie, il rischio di sviluppare mielofibrosi o leucemia acuta nel lungo termine.
Le caratteristiche cliniche della mielofibrosi primaria sono: progressiva splenomegalia, anemia, infezioni, trasformazione leucemica. La sopravvivenza mediana dei pazienti con policitemia vera e trombocitemia può superare i 20 anni, mentre quella dei pazienti con mielofibrosi varia da 3,5 a 5,5 anni. (continua…)