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Le neutropenie – Manifestazioni cliniche
0Le infezioni ricorrenti sono l’unica conseguenza significativa della neutropenia. Tuttavia, i segni classici dell’infezione sono spesso meno evidenti in pazienti con neutropenia (13). Ciò è particolarmente vero in pazienti con ipoplasia del midollo osseo che non possono rispondere adeguatamente all’infezione. In questi casi, per esempio, le radiografie possono non dimostrare una polmonite, o il paziente può essere privo dei classici segni di flogosi.
Le neutropenie – Eziologia della neutropenia isolata
0Il mantenimento di un normale numero di PMN circolanti richiede la normalità del compartimento maturativo midollare, dei meccanismi di maturazione e rilascio e di quelli che regolano la sopravvivenza dei PMN nel sangue e nei tessuti (28).
Le cause della neutropenia isolata possono essere classificate per meccanismo oppure per agente eziologico. La neutropenia può risultare da vari meccanismi di base: diminuita produzione, granulocitopoiesi inefficace, adesione dei PMN circolanti all’endotelio vascolare nei tessuti, aumentata distruzione periferica (tabella 1).
Le neutropenie – Patogeni più frequentemente isolati in pazienti con neutropenia
0Quasi sempre i patogeni isolati da pazienti neutropenici sono piogeni, enterobatteri o alcune specie di funghi. Solitamente sono batteri della flora endogena tipo St. aureus cutanei e organismi Gram- intestinali o delle vie urinarie. La neutropenia non aumenta il rischio d’infezioni virali o parassitarie.
Le sedi più frequenti d’infezione includono la cavità orale e le mucose, la pelle, le zone perineali e genitali. In caso di neutropenia severa persistente, le infezioni sistemiche si presentano con batteremia e infezioni del polmone e del tratto gastrointestinale. I pazienti che ricevono antibiotici a largo spettro per due settimane o più in fase neutropenica sono più inclini all’infezione da batteri enterici e/o funghi, mentre i pazienti con cateteri o altri corpi estranei risultano più probabilmente infettati dagli stafilococchi coagulasi negativi.
In uno studio fu valutata la frequenza dei micro-organismi in 909 episodi di batteremia e l’esito dell’infezione in 799 pazienti neoplastici febbrili neutropenici (17). Gli episodi batteriemici nel 46 per cento dei casi erano dovuti ad organismi Gram+, nel 42 per cento ad organismi Gram- e nel 12 per cento erano polimicrobici. L’infezione di una sede diversa dal sangue fu osservata in 242 episodi; le sedi più frequenti erano il polmone (circa 40 per cento), la pelle ed i tessuti molli (circa 30 per cento), l’apparato urinario, i seni nasali e paranasali, l’orofaringe, meningi, endocardio, scheletro e intestino. In generale, la risposta era buona quando l’infezione era causata da un singolo organismo e meno favorevole quando l’infezione era sostenuta da più di un tipo di microbo.
Approccio Diagnostico
Nell’approccio al paziente con neutropenia il primo passo è la conferma della diagnosi. La revisione di uno striscio periferico confermerà il numero ridotto di neutrofili. In tutti i casi in cui il conteggio differenziale leucocitario è stato effettuato dai contaglobuli automatici, esso dovrebbe essere ripetuto manualmente da persona esperta. Una pseudoneutropenia può comparire se la formula leucocitaria è eseguita dopo un periodo di tempo prolungato dal prelievo, oppure in presenza di paraproteinemia o di determinati anticoagulanti che possono causare aggregazione dei
La Sindrome di Chediak-Higashi – Manifestazioni cliniche e terapia
0La sindrome di Chediak-Higashi si presenta clinicamente abbastanza precocemente con un caratteristica costellazione di anomalie altamente suggestiva per una diagnosi clinica (11):
- Infezioni ricorrenti da piogeni del tratto respiratorio e della cute
- Diminuita pigmentazione della cute e dei capelli (albinismo oculocutaneo parziale)
- Disturbi neurologici tipo fotofobia, nistagmo, neuropatia periferica, anomalie del tratto spinale e del cervelletto, convulsioni, raramente ritardo mentale
- Diatesi emorragica con normale numero delle piastrine
- Tendenza alla trasformazione in una “fase accelerata” caratterizzata dalla comparsa di una peculiare malattia linfoproliferativa (16).
Le neutropenie o le sindromi con diminuzione dei granulociti neutrofili
0I granulociti neutrofili o granulociti polimorfonucleati (PMN) sono la popolazione più numerosa fra i principali 5 tipi di leucociti. Come tutte le cellule del sistema emolinfopoietico, esse maturano nel midollo a partire da precursori multipotenti in grado di dare origine a più tipi cellulari i quali, stimolati da numerose citochine, da fattori di crescita e da interazioni dirette con le cellule stromali, proliferano e sono indirizzati alla maturazione preferenziale in senso granulocitopoietico piuttosto che verso altre linee emopoietiche (20, 25). Compiuta la maturazione, i neutrofili migrano dal midollo nel sangue periferico e nei tessuti, dove essi rappresentano una prima linea di rapida difesa dell’ospite contro le infezioni e partecipano alla riparazione dei danni tessutali indotti dalle cause più disparate (34).
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Neutropenia ciclica – Manifestazioni cliniche, diagnosi e terapia
0La NC si osserva sia nell’infanzia che negli adulti. La forma dei bambini è la più frequente; è una condizione congenita e spesso si presenta in più membri della stessa famiglia, suggerendo una modalità di trasmissione ereditaria autosomica dominante (AD) (8, 27). Nella stessa famiglia si assiste ad un ampio spettro di gravità della malattia che varia da forme asintomatiche a forme molto gravi (27).
Studiando 9 famiglie, Palmer e coll. (27) non osservarono variazioni della penetranza (27). Tuttavia, è frequente il fenomeno dell’anticipazione: in nessuna famiglia fu osservata un’attenuazione del fenotipo nelle generazioni successive ed i casi più gravi tendevano a presentarsi in bambini sempre più giovani nelle generazioni successive In 3 delle 9 famiglie la mutazione sembrava insorgere de novo.
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Deficit dei granuli specifici dei neutrofili
0Il deficit dei granuli specifici (DGS) dei PMN (OMIM 245480) è una rara malattia genetica causata da mutazioni del gene CAAT/enhancer binding protein (C/EBP) e che codifica per un fattore di trascrizione mieloide-specifico (13). Le mutazioni del gene C/EBPe, che è stato mappato sul cromosoma 3q21-q23 ed è stato clonato (2, 3) , sono trasmesse quasi sempre come carattere autosomico recessivo e impediscono la formazione dei granuli secondari, o specifici, dei neutrofili (7). Anche la maturazione dei PMN è bloccata, confermando l’importanza di questo fattore di trascrizione nella granulocitopoiesi (12). L’abnorme maturazione dei PMN è comprovata dalle anomalie morfologiche facilmente evidenziabili negli strisci di sangue periferico colorati con una delle colorazioni panottiche: nuclei bilobati e assenza dei granuli citoplasmatici. I nuclei anomali non devono essere confusi con quelli con simili alterazioni morfologiche dell’anomalia di Pelger-Huet (18).
Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza o deficit di Ik Kg
0Il deficit di IkKg (OMIM 300291), noto anche come deficit di NEMO (NF-kappa-B Essential Modulator), è una rara malattia congenita caratterizzata da anomalo sviluppo dei denti, dei capelli e delle ghiandole sudoripare. È causata da mutazioni del gene IkKg ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo legato al sesso (X-linked) (9, 12).
Il gene IkKg è localizzato sul cromosoma Xq28 e codifica per una proteina che, assieme a due altre subunità denominate IkKa e IkKgb, formano il complesso enzimatico IkBK. IkBK catalizza la fosforilazione di IkB, l’inibitore fisiologico di NFkB (7). NFkB è un importante fattore di trascrizione che regola l’attivazione di numerosi geni coinvolti nelle risposte immunitarie ed infiammatorie e nella linfocitopoiesi (4). La subunità IkKg ha funzioni regolatrici del complesso IkBK ed è attivata da varie citochine. In seguito alla fosforilazione operata da IkBK, IkB si distacca da NFkB il quale è quindi libero di traslocare nel nucleo. (continua…)
Neutropenia ciclica – Epidemiologia e patogenesi
0La neutropenia ciclica (NC, OMIM 162800) si caratterizza per la comparsa di periodici episodi di febbre e stomatite aftosa che si osservano tipicamente ogni 21 giorni in corrispondenza di episodi di neutropenia. La fase neutropenica ha una durata di 3-7 giorni e si risolve in concomitanza con la risalita dei PMN verso i livelli normali. Raggiunto lo zenith dell’oscillazione, i granulociti polimorfonucleati (PMN) ricominciano a diminuire e cosi via. Solitamente oscillano, oltre ai neutrofili, anche i monociti, gli eosinofili, i linfociti, i reticolociti e le piastrine (2, 8, 9, 15, 17, 19, 22, 32). Il nadir delle fluttuazioni solitamente avviene ad intervalli di 21 giorni, ma gli intervalli possono variare da 15 a 35 giorni. Il numero dei neutrofili varia da valori normali (allo zenith del ciclo) fino a meno di 100/mL. I monociti, gli eosinofili, le piastrine, i linfociti ed i reticolociti oscillano anche loro generalmente, ma in senso opposto a quello dei PMN, da valori normali a livelli elevati in corrispondenza del nadir della neutropenia; il periodo dell’oscillazione è solitamente lo stesso di quello dei neutrofili (8, 15, 22). Poiché le oscillazioni numeriche riguardano praticamente tutti i tipi cellulari e non solo i neutrofili, per questa affascinante patologia è stato proposto il nome di emopoiesi ciclica al posto di quello di neutropenia ciclica (15). Il nadir delle fluttuazioni solitamente avviene ad intervalli di 21 giorni, ma gli intervalli possono variare da 15 a 35 giorni.. (continua…)
Deficit di Adesione Leucocitaria
0Il deficit di adesione leucocitaria (Leukocyte adhesion deficiency, LAD) all’endotelio comporta l’incapacità dei neutrofili di fuoriuscire dalla circolazione in risposta alle infezioni. In queste sindromi è quindi compromessa la capacità dei leucociti di raggiungere qualsiasi distretto tessutale dell’organismo, di comunicare con altri tipi cellulari, di causare i segni di infiammazione, di combattere ed eliminare i microrganismi. Infatti è pregiudicata non solamente la capacità dei PMN di aderire all’endotelio ma anche ad altri tipi cellulari effettori del sistema immunitario quali linfociti, monociti e, naturalmente, gli stessi neutrofili (9). Le integrine leucocitarie sono le sole integrine che condividono la subunità b2 (CD 18) e differiscono per la loro catene alfa (CD 11a, CD 11b, CD 11c o catene aL,aM o aX rispettivamente).
Vi sono tre integrine b2 note anche come antigene-1 associato alla funzione linfocitaria (LFA-1,CD11A/CD18), Mac-1 (CD11B/CD18) e gp150/95(CD11C/CD18).