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La trombolisi nell’ictus cerebrale ischemico acuto con Tissue-type Plasminogen Acivator (tPA):i risultati dello studio Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS)
0Nonostante il Tissue-type Plasmiogen Activator (tPA) sia appropriato in pazienti selezionati con ictus acuto ischemico, soltanto una minoranza dei casi è effettivamente sottoposta a trombolisi nella pratica clinica corrente. Il motivo principale dello scarso utilizzo della procedura è, probabilmente,il timore che il rischio di emorragia cerebrale sintomatica sia in realtà superiore a quello osservato nel corso di studi randomizzati quali il NINDS.
Per questo motivo la FDA degli USA ha richiesto uno studio di fase IV per valutare il profilo di tollerabilità e sicurezza dopo somministrazione endovenosa di tPA ai pazienti osservati nella pratica clinica quotidiana.
Lo studio STARS (Standard Treatment with Alteplase to Riverse Stroke) è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel quale sono stati seguiti 389 soggetti con ictus cerebrale ischemico acuto alla presentazione. I partecipanti furono arruolati fra i febbraio 1997 ed il dicembre 1998 in 57 degli 83 centri che stavano partecipando allo studio ATLANTIS (the Alteplase Thrombolysis for Acute non Interventional Therapy), nel quale era valutata l’efficacia della terapia con tPA per via endovenosa somministrato fra la terza e la quinta ora dalla comparsa dei sintomi e segni clinici di ictus cerebrale ischemico acuto. (continua…)
La trombolisi nell'ictus cerebrale ischemico acuto con Tissue-type Plasminogen Acivator (tPA):i risultati dello studio Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS)
0Nonostante il Tissue-type Plasmiogen Activator (tPA) sia appropriato in pazienti selezionati con ictus acuto ischemico, soltanto una minoranza dei casi è effettivamente sottoposta a trombolisi nella pratica clinica corrente. Il motivo principale dello scarso utilizzo della procedura è, probabilmente,il timore che il rischio di emorragia cerebrale sintomatica sia in realtà superiore a quello osservato nel corso di studi randomizzati quali il NINDS.
Per questo motivo la FDA degli USA ha richiesto uno studio di fase IV per valutare il profilo di tollerabilità e sicurezza dopo somministrazione endovenosa di tPA ai pazienti osservati nella pratica clinica quotidiana.
Lo studio STARS (Standard Treatment with Alteplase to Riverse Stroke) è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel quale sono stati seguiti 389 soggetti con ictus cerebrale ischemico acuto alla presentazione. I partecipanti furono arruolati fra i febbraio 1997 ed il dicembre 1998 in 57 degli 83 centri che stavano partecipando allo studio ATLANTIS (the Alteplase Thrombolysis for Acute non Interventional Therapy), nel quale era valutata l’efficacia della terapia con tPA per via endovenosa somministrato fra la terza e la quinta ora dalla comparsa dei sintomi e segni clinici di ictus cerebrale ischemico acuto. (continua…)
Urochinasi come trombolitico nell’ictus ischemico dell’arteria cerebrale media: i risultati dello studio MELT
0L’occlusione embolica dell’arteria cerebrale media è causa di uno degli ictus clinicamente più gravi, causando in elevate percentuali la morte o gravi deficit neurologici permanenti.
La trombolisi per via endovenosa può risultare di scarsa efficacia nell’occlusione di vasi di grosso calibro, mentre la trombolisi intra-arteriosa, almeno teoricamente, ha il pregio di permettere una diagnosi neurovascoalre e di ottenere la ricanalizzazione arteriosa in un’elevata percentuale di casi.
La somministrazione intra-arteriosa diretta dei farmaci fibrinolitici sembra essere più efficace rispetto alla via endovenosa in termini percentuali di ripristino del flusso arterioso. Anche la combinazione della somminsitrazione intra-arteriosa diretta e di quella endovenosa sistemica di rtPA ha apportato benefici in pazienti con ischemia nel territorio delle principali arterie cerebrali.
Numerosi studi non controllati ed almeno uno studio clinico randomizzato, il PROACT II, hanno dimostrato l’efficacia della fibrinolisi diretta del rtPA somministrato entro 6 ore dalla comparsa clinica di ictus ischemico a carico dell’arteria cerebrale media. (continua…)
La trombolisi nell’ictus cerebrale ischemico acuto. Lo studio PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) II
0Prolyse (nasaruplasi beta) è una proteina ricombinante glicosilata a singola catena di 411 aminoacidi derivata da un ibridoma murino.
Prolyse (r-proUK) è un precursore dell’enzima fibrinolitico urochinasi, che nello studio PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) I si dimostrò efficace come ricanalizzante e fu ben tollerato in pazienti con ictus ischemico acuto causato da occlusione dell’arteria cerebrale media, se somministrato entro sei ore dalla comparsa clinica dei sintomi e segni. r-proUK è attivato ad UK, molecola a doppia catena, dalla plasmina associata alla fibrina presente alla superficie del trombo. L’effetto trombolitico del farmaco è potenziato dall’eparina, attraverso la neutralizzazione della trombina e/o la stimolazione del rilascio di tPA dell’endotelio.
(continua…)
La fibrinolisi (trombolisi) nel’ictus cerebrale ischemico acuto
0L’ictus ischemico rappresenta oltre i due terzi di tutti gli eventi cerebrovascolari acuti. Nella popolazione italiana d’età compresa tra i 65 e gli 84 anni si osservano ogni giorno, all’incirca 500 nuovi casi.
Molto spesso la causa è l’occlusione embolica di un’arteria cerebrale in pazienti affetti da fibrillazione atriale.
Il processo che determina lo sviluppo di un infarto cerebrale può richiedere alcune ore prima d’essere completo, creando così quella che è comunemente definita “finestra terapeutica”. Durante questa fase, se si ripristina il flusso ematico nell’area cerebrale interessata, si può interrompere il processo minimizzando la conseguente inabilità neurologica e le complicazioni secondarie.
L’occlusione di un vaso arterioso cerebrale comporta eventi fisiopatologici differenti nella parte centrale dell’area ischemica rispetto alla periferia della stessa. Nella zona centrale si ha l’abolizione pressoché totale del flusso ematico. Per questo, dopo pochi minuti, si realizza una depolarizzazione anossica persistente con conseguente danno cellulare permanente e morte neuronale (ischemia grave o irreversibile).
Nella zona periferica, invece, una certa disponibilità di substrati energetici può essere garantita tramite l’apporto dei vasi collaterali. Di conseguenza, tra il parenchima normalmente perfuso e l’infarto in via d’evoluzione è presente una zona d’ischemia lieve-moderata definita “penombra ischemica” che può essere considerata un’area d’ischemia reversibile, in cui la morte cellulare interviene più tardivamente e che può essere salvata se il flusso ematico è ripristinato rapidamente.
Proprio il recupero dell’area di “penombra” è l’obiettivo della lisi precoce del trombo. La lisi, o frantumazione, del trombo può essere ottenuta con metodi meccanici (scarsamente attuabili nella pratica clinica quotidiana) o farmacologici. La rapida lisi del coagulo, comunque ottenuta, può ripristinare il flusso in qualsiasi area cerebrale non distrutta in modo irreversibile, prevenendo ‘ulteriore diffusione dello stroke e del danno cerebrale. Una condizione essenziale è quindi il rapido intervento, poiché, parafrasando quanto si dice nel caso della trombolisi del’infarto acuto del miocardio (“il tempo è muscolo”) anche nel caso dell’ictus ischemico il tempo è cervello.
Il medico ha oggi a disposizione diversi farmaci per la trombolisi nell’ictus cerebrale ischemico acuto; urochinasi, rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator), ancrod, desmoteplase.
Tuttavia la disponibilità di farmaci efficaci da sola non basta: occorrono gruppi di medici di diversa estrazione e specializzazione (neurologi, radiologi, internisti, fisiatri ecc.) capaci di decidere ed agire in fretta, preparati e forniti d’adeguati supporti diagnostici. Per esempio, i risultati ottenuti con la RMN sembrano essere migliori di quelli con la TAC, probabilmente perché la prima è una metodica radiologica d’imaging che permette di rivelare meglio quelle zone di “penombra” che indicano, come abbiamo detto in precedenza, il tessuto cerebrale ipossico sofferente ma che può ancora essere sottratto alla morte se si ricanalizza ‘arteria occlusa. Inoltre è necessario poter eseguire la TAC o la RMN in modo continuo durante le ore diurne e notturne, di disporre di una struttura di terapia intensiva dove poter ricoverare il paziente in caso di comparsa d’emorragia cerebrale sintomatica ecc.
Ruolo dell'endotelio nell'aterosclerosi e nella trombolisi
0La trombolisi, il processo che porta alla dissoluzione del trombo o più specificamente alla frammentazione del reticolo di fibrina (fibrinolisi), costituisce una componente critica della normale emostasi (1).
Se non ci fosse un sistema fibrinolitico intatto, persino un trombo di minuscole dimensioni,come quello richiesto per bloccare la fuoriuscita di sangue dopo lesioni vascolari insignificanti progredirebbe rapidamente fino a compromettere il flusso ematico. Quindi la fibrinolisi intravascolare rappresenta,da un punto di vista teleologico, un meccanismo di difesa vitale, prevenendo l’attivazione dell’emostasi in organi vitali, per esempio nel letto arterioso coronarico o cerebrale.
Le migliorate conoscenze della fibrinolisi hanno portato alla produzione di nuovi farmaci trombolitici e fibrinolitici che possono essere utilizzati a scopo terapeutico in diverse malattie trombotiche quali infarto del miocardio, ictus ed embolia polmonare.
Fino ad oggi, i farmaci trombolitici sono stati utilizzati soprattutto nel trattamento precoce dell’infarto miocardico e, più recentmente, dell’ictus ischemico.
In questo studio analizzeremo le funzioni fondamentali dell’endotelio vascolare ed i meccanismi della trombosi. Seguirà una discussione dei meccanismi e dei fattori che influenzano la trombolisi.
L’endotelio vascolare
L’endotelio è stato considerato a lungo come un condotto inerte simile ad una membrana di cellofan che riveste il sistema circolatorio la cui funzione essenziale è il mantenimento della permeabilità della parete del vaso.
Studi successivi hanno portato all’opinione corrente dell’endotelio come un organo dinamico, eterogeneo, diffuso che possiede funzioni secretive, sintetiche, metaboliche ed immunologiche vitali.
(continua…)